乙肝治疗最新突破：Aligos已完成siRNA药物ALG-125755首例健康受试者给药

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上周，Aligos Therapeutics（简称“Aligos”）宣布，公司在ALG-125755-501研究中，已完成ALG-125755的首例健康受试者给药。ALG-125755-501是一项1/1b 期、双盲、随机、安慰剂对照试验，评估ALG-125755在健康受试者(第1部分)和慢性乙型肝炎受试者(第2部分)单次递增剂量，以及慢性乙型肝炎受试者(第3部分)多剂量后的安全性、耐受性、药代动力学。ALG-125755是一种靶向产生乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的 siRNA，正在开发用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。

这是公司针对ALG-125755 的安全性、药代动力学和抗病毒活性进行临床评估的重要一步，计划在 2022 年第四季度针对健康志愿者开展单次递增剂量研究，并从 2023 年第一季度针对慢性乙型肝炎受试者开展单次递增剂量研究。

根据公开资料，与其他可注射的 HBsAg 抑制剂相比，ALG-125755具有良好的耐受性，且以更低的给药频率持续降低 HBsAg 水平；与其他 siRNA 相比， ALG-125755 在非临床研究中观察到的作用持续时间更长。

ASO、siRNA 等可快速降低HBsAg，联用长效干扰素可能提升疗效，是目前新兴的乙肝疗法。主要包括：（1）靶向HBV 生命周期的药物：siRNA、ASO、入胞抑制剂、核衣壳组装抑制剂、HBsAg 释放抑制剂等；（2）靶向宿主免疫系统的药物：治疗性疫苗、TLR 激动剂、免疫检查点抑制剂等。其中，siRNA 药物主要通过RNA 干扰的方式沉默乙肝mRNA 的表达以起到治疗作用，靶向HBsAg能够进一步干扰HBsAg 的分泌，在未来不失为一种值得期待的疗法。

HBV检测血清标志物，包括HBsAg、乙肝表面抗体（HBsAb）、e抗原（HBeAg）、e 抗体（HBeAb）、核心抗体（HBcAb）。将目前处于在研阶段的HBsAg的药物统计如下：

关于Aligos Therapeutics

Aligos专注于开发针对CHB和冠状病毒的靶向抗病毒疗法，并利用其在肝病方面的专业知识来开发针对NASH的靶向疗法。此前，Aligos已完成1亿美元A轮、1.25亿美元B轮、和IPO 1.5亿美元的融资。期待公司药物在未来能有更出色的表现，解决肝病领域尚未满足的临床需求。

Aligos的研发管线

关于乙肝

乙肝病毒（ HBV）一般通过与肝细胞膜上的细胞受体结合感染正常的肝细胞，病毒DNA 进入宿主细胞核后，会在DNA 聚合酶的作用下，形成ccc DNA，然后以受感染的肝细胞为“生产基地”不断产生新的乙肝病毒和ccc DNA，并感染更多的正常肝细胞。在整个复制过程中，受感染肝细胞还不断地表达出一系列会被人体免疫系统识别为抗原的特定蛋白质，包括HBeAg、HBsAg等。HBsAg本身不具有传染性，但在乙肝病毒感染肝细胞过程中起重要作用。

图片来源：希森美康官网，安信证券研究中心

我国是HBV 感染的高负担国家，根据《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）指出，我国慢性乙肝感染者约9300 万人，其中慢性乙肝患者约2000 万例；其中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%，而中国的比例更是高达60%和80%。慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为2%-10%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达3%-6%，肝癌患者5 年生存率仅为10.1%。根据中国肝炎防治基金会2021 年的数据，目前能够做到规范治疗人数仅15%，约300 万患者。

由于当前乙肝难以完全治愈，目前国内外最新指南推荐的理想治疗目标为临床治愈或功能性治愈，即指经过治疗的慢性乙肝患者停止治疗后仍保持HBsAg 阴性（伴或不伴有HBsAb 出现）、HBV DNA 检测不到、肝功能指标正常的状态。目前，慢性乙肝抗病毒药物主要包括核苷（酸）类药物和干扰素类药物（主要为长效干扰素），其中核苷（酸）类药物主要有恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）等，为国内乙肝治疗主流用药。对绝大多数患者来说，核苷（酸）类药物需要终生用药，患者依存性较差。

图片来源：Lancet Gastroenterol Hepatol 2019，湘财证券研究所

近几年受到带量采购政策冲击，我国乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020 市场规模大约100 亿元。乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市；预计到2030 年，药物渗透率达到6.4%，市场规模将超过600 亿元；到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被进一步激活。

我国慢性乙肝不同治疗药物市场规模测算

图片来源：湘财证券研究所，沙利文

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参考资料

1、公司官网

2、安信证券、湘财证券研究所