激素替代疗法：FDA已接受TransCon PTH用于成人甲状旁腺功能减退症的NDA，并进行优先审查

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2022年10月31日，Ascendis Pharma（简称“Ascendis”）宣布，FDA已接受TransCon PTH用于成人甲状旁腺功能减退症的NDA，并进行优先审查，将处方药使用者付费法案（PDUFA）的目标日期定为2023年4月30日。TransCon PTH是一种甲状旁腺激素(PTH)的缓释长效前药(prodrug)，维昇药业拥有TransConPTH在大中华区独家开发、生产及商业化上市的权益。

该NDA 的申请是基于全球 3 期 PaTHway 试验和 2 期PaTH Forward 试验的数据，以及公司正在进行的两项试验的开放标签扩展研究数据。FDA表示，目前不打算召开咨询委员会会议来讨论该申请。

PaTHway试验

PaTHway是一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验，在慢性甲状旁腺功能减退症成人开展，随机比例为3:1（TransCon PTH：安慰剂）。

结果显示：

第26周，高达79% TransCon PTH组受试者达到了主要终点，即停用传统治疗且维持血钙正常范围，而安慰剂组仅有5%（p＜0.0001）；

93%的TransCon PTH组受试者可停用传统治疗，随访期内TransCon PTH组平均白蛋白校正血钙水平维持在正常范围，24小时尿钙显著下降，降幅较安慰剂组更大（p=0.0085）；

TransCon PTH组受试者在HPES疾病特异性症状、功能及幸福感方面及SF-36身体功能评分上显著改善。

PaTH Forward 试验

PaTH Forward 是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验，旨在评估不同剂量TransCon PTH（15、18或21ug/d）治疗HP患者的安全性和有效性。研究入组接受常规治疗或曾经接受过PTH治疗的慢性HP成年患者，其主要复合终点是：同时满足血钙正常、尿钙排泄正常（或与基线比较至少下降50%）、不服用活性维生素D且钙补充量≤1000mg/d的受试者比例。

结果显示：

93%的患者可以停用传统治疗（停用活性维生素D且钙剂补充≤600mg/日），受试者平均血清钙和平均24小时尿钙均保持在正常范围内。

在安全性方面，大多数不良事件为轻度且与研究药物无关，没有出现导致研究药物停用或受试者脱落的不良事件。

关于TransCon PTH

TransCon PTH是一种每日一次长效甲状旁腺激素前药，旨在每天将PTH恢复至生理水平24小时，以解决该疾病的短期症状和长期并发症。目前，该药物在美国和欧盟被授予治疗甲状旁腺功能减退的孤儿药资格。TransCon PTH基于Ascendis的TransCon（Transient Conjugation, 暂时连接）长效技术平台开发，与传统的聚乙二醇化长效不同，在原型药物和大分子载体分子之间存在一个TransCon连接结构，当注射到人体以后，前药以可控速度解离，释放出原型药物，而载体和连接结构则通过肾脏排泄。这个过程既能起到药物缓释、控释的效果，又能避免大分子载体永久连接在活性药物分子上导致的组织亲和力和穿透力变差的问题。

2022年6月，TransCon PTH用于治疗甲状旁腺功能减退症的中国3期临床试验（PaTHway China试验），已顺利完成全部受试者入组。

关于甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症（HP）是一种罕见的内分泌疾病，其特征是PTH水平不足，导致血液中钙含量低和磷酸盐含量升高。从短期来看，HP 能带来包括虚弱、严重的肌肉痉挛（手足搐搦）、感觉异常如刺痛、烧灼感和麻木、记忆丧失、判断力受损和头痛等一系列症状，严重影响患者的生活质量；而从长远上看，HP 患者长期高尿钙可导致肾结石、肾钙化甚至肾功能不全，长期高血磷、高钙磷乘积导致的异位钙沉积可能影响大脑、血管、眼睛等组织器官。

美国、欧洲和日本的 HP 患者约计200，000 人，大多数患者由术中甲状旁腺受损或意外摘除所致。其中，钙剂与活性维生素 D 在内的传统疗法仅能控制 HP 的症状，但要实现全身钙磷代谢的平衡调节并不容易，且由于 PTH 缺乏的问题没有解决，高血磷、高尿钙、骨转化异常以及由此带来的相关并发症风险依旧存在，严重影响患者的生活质量。目前尚无恢复生理激素水平的替代治疗。

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