百亿脱发赛道：PROTAC和小分子JAK抑制剂，谁能突出重围？
GT20029是首个全球外用PROTAC，是基于开拓PROTAC研发平台筛选出的治疗雄激素性脱发及痤疮药物。临床前研究显示，GT20029通过降解AR蛋白可以有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊产生的萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落；同时，GT20029仅在局部产生疗效，通过限制皮肤渗透从而减少全身药物暴露，以获得更好的安全性。目前，GT20029已获批在中美两地开展临床。
2022年11月，开拓药业公布了GT20029治疗AGA和痤疮的中国I期临床试验积极结果，在这项项随机、双盲、安慰剂对照研究中，健康受试者进行GT20029（凝胶和酊）的单、多剂外用给药。数据显示，作为外用药，GT20029在健康受试者中安全性和耐受性良好，人体药物浓度暴露水平低；单次用药后，所有受试者均无体内药物暴露量，所有剂量组的所有样品血药浓度均低于定量下限（LLOQ，0.001ng/mL）；连续14天用药后，各剂量组最大血药浓度均值均在0.05ng/mL以下。试验期间发生的与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为1级，没有发生1级以上的TRAE。
Deuruxolitinib （CTP-543）是JAK1和JAK2的口服选择性抑制剂，它是一种氘代鲁索替尼（ruxolitinib）类似物，ruxolitinib的氘化学修饰可以改变其人体药代动力学，从而加强其治疗斑秃的作用。此前，FDA已授予CTP-543用于治疗斑秃的突破性疗法认定和快速通道资格。
根据Concert在第12届世界毛发大会上公布的数据，在一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，共纳入706名18-65岁中度至重度斑秃患者（至少50%的头皮脱发由斑秃引起）。患者被随机分配接受8mg每日两次或12mg每日两次的CTP-543或安慰剂治疗24周；此外，在完成24周治疗后，95%的患者继续参加了扩展研究，以评估CTP-543的长期安全性和有效性。
结果显示：（1）在基线SALT评分<95的患者中，8mg和12mg剂量组治疗24周后SALT评分达到20及以下的患者比例分别为43%和57%，而安慰剂组仅为1%。（2）在基线SALT评分≥95的患者中，8mg和12mg剂量组治疗24周后SALT评分达到20及以下的患者比例分别为20%和30%，而安慰剂组没有患者达标。两种剂量在第12周就开始起效。（3）对于脱发持续时间小于4年的患者，8mg和12mg剂量组治疗24周后SALT评分达到20及以下的患者比例分别为33%和48%，安慰剂组仅为1%。（4）对于脱发持续时间达4年及以上的患者，8mg剂量组和12mg剂量组治疗24周后SALT评分达到20及以下的患者比例分别为23%和29%，而安慰剂组中没有患者达标。
脱发一般分生理性脱发和病理性脱发；前者是指处于退行期或休止期的头发在生活中正常脱落，一般可与新进入生长期的毛发形成动态平衡，则头发总量保持稳定，无需特殊治疗；而病理性脱发指头发异常或过度脱落，大多由疾病、先天遗传、生活压力、物理/化学损伤等因素造成，需针对病因采用不同的方式加以治疗。
根据世界卫生组织统计，全球约有 16 亿人被脱发困扰。截至2021年底，我国脱发人口约2.67亿人，占总人口的18.9%，预计至2026年底这一数字将进一步升至约3.43亿人，占总人口比重提升至24.2%。根据Market Date Forecast 估计，全球脱发市场规模2021 年至少达 88.1 亿美元，预计 2026 年将增长至 134.4 亿美元 (约合 896 亿人民币)，年均复合增长率达到 8.8%。
1、雄激素性脱发与AR PROTAC
雄激素性脱发（AGA）也称脂溢性脱发，是一种具有遗传倾向的多基因隐性遗传疾病。国内的流行病学调查显示，AGA 患者中有家族遗传史的53.3%~63.9%，父系明显高于母系。虽然雄激素是AGA 发病的关键因素，但几乎所有AGA 患者血液循环的雄激素水平都维持在正常的水平。研究表明，由于脱发区毛囊内雄激素受体基因表达升高和／或Ⅱ型5α还原酶基因表达升高，从而导致雄激素对易感毛囊的作用增大。对于AGA 而言，易感毛囊中真皮成分细胞内含有特定的Ⅱ型5α还原酶，可以将血液中循环至该区域的雄激素睾酮转化为二氢睾酮，通过与细胞内的雄激素受体结合引起一系列反应，进而使毛囊出现进展性的微型化和脱发直至秃发。
目前常见的脱发应对方式总结如下：
与AR抑制剂相比，AR PROTAC代表药物GT20029具有完全不同的作用机制：
由于物理特性，无法透过皮肤渗透，消除了任何因作用机制而产生的副作用；
由于蛋白质再生需要较长时间，与AR拮抗剂相比治疗有效的持续时间更长；
具有降解突变AR蛋白的潜力，有利于治疗接受AR拮抗剂治疗后的患者；
可规避口服带生物利用度问题，有潜力首次证明PROTAC技术在药物研发中的有效性
据不完全统计，目前有20余种AR PROTAC 在研，进入临床阶段的共有 5 款。不过，除开拓药业 GT20029 用于 AGA 外，其余几款均针对前列腺癌适应症。
2、斑秃及JAK抑制剂
斑秃（AA）是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，是全球发病率较高的一种脱发症状。这种疾病的临床表现为突然的、不明原因的局部性或者全部性脱发，并同时形成显著斑块状脱发，易对患者造成沉重的精神负担。斑秃症状经常在儿童时期就会首次发作，任何年龄、性别和种族的人群都可能患上斑秃。公开资料显示，目前斑秃的治疗手段有限，尚无特效治疗的获批药物。根据中国斑秃诊疗指南(2019)，我国斑秃的患病率为0.27%，我国患者数为400万左右，其中重症斑秃患者人数约为70万人。
研究表明，斑秃是一种由免疫介导的过程引起的自身免疫性疾病，科学家们在斑秃患者中观察到炎症介质的增加，最显著的是干扰素（IFN）-γ和白细胞介素（IL）-15，它们是依赖JAK-STAT通路激活和增殖自身反应性T细胞的细胞因子，因此JAK-STAT被认为是斑秃治疗中有吸引力的一个信号通路。
据不完全统计，目前全球进入临床后期和上市阶段的治疗斑秃的部分JAK抑制剂统计如下：
参考资料
1、公司官网
2、广发证券、华安证券、国金证券