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近日，Moderna和默沙东联合宣布，mRNA疫苗mRNA-4157联合Keytruda治疗黑色素瘤的2b期临床达到主要终点，并计划于2023年启动3期临床并拓展到其它瘤种；2b期临床研究表明，相比于PD-1抗体单药，联合治疗可以将复发或死亡风险降低44%。无独有偶，Immunomic 因其质粒DNA疫苗ITI-3000在默克尔细胞癌（MCC）患者中的临床研究，获得FDA快速通道认证（FTD），公司预计于明年报告ITI-3000在MCC患者中的1期试验的顶线数据。两项关键试验，标志着以mRNA、DNA 疫苗为代表的核酸疫苗，在临床概念验证试验中有所突破，即将跨入肿瘤疫苗治疗新时代。
美国国家肿瘤研究所（NCI）将肿瘤疫苗分为两大类：预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗。预防性肿瘤疫苗，指的是对那些对诱发肿瘤的病毒具有预防效果的疫苗；治疗性肿瘤疫苗，是通过靶向肿瘤抗原、放大抗肿瘤免疫应答，从而实现肿瘤治疗的一类药物。尽管近些年肿瘤免疫疗法迅速发展，但对于实体瘤的疗效仍有待改善。直到最近几年，得益于下一代测序技术（NGS）的进步以及成本降低等因素，使得在短时间内获得癌症患者的肿瘤突变信息变得相对容易，肿瘤新生抗原疗法也终于迈出了最关键的一步。
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新抗原肿瘤疫苗有多种形式，主要包括：多肽/蛋白疫苗、树突状细胞（DC）疫苗和核酸疫苗。多肽/蛋白疫苗因其序列明确、易于制备和保存等特点，成为目前新抗原肿瘤疫苗中应用最广泛的一类。DC 细胞作为体内提呈能力最强的细胞，处于人体免疫应答的中心环节，可以负载多种形式的抗原，如肿瘤裂解物、多肽、mRNA等，因此新抗原负载的DC 疫苗是一种非常理想的主动治疗性疫苗。核酸疫苗，主要分为DNA 疫苗和mRNA 疫苗。DNA 疫苗，可以更好地激发机体免疫反应，但存在一定的基因突变风险；mRNA 疫苗因其高效及成本低等优点，已在新冠疫情和肿瘤临床试验中被证实及应用。
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从1960年mRNA首次被成功提取，通过改造mRNA得到具有划时代意义的mRNA新冠疫苗，mRNA技术才真正发挥巨大作用。随着全球多款mRNA新冠疫苗接连取得突破性进展，Moderna、BioNTech以及CureVac在mRNA疫苗开发方面的能力被人熟知，多项重磅交易由此诞生。其中，2022年10月，Moderna宣布，默沙东将向其支付2.5亿美元行使其联合开发和商业化个性化癌症疫苗（PCV）mRNA-4157/V940的选择权。早前，礼来与CureVac达成全球免疫肿瘤学合作，专注于开发和商业化5款癌症疫苗产品，合作金额高达18亿美元。同样，罗氏旗下基因泰克、再生元等则先后与BioNTech携手，探索基于mRNA技术的癌症疫苗与PD-1/PD-L1抑制剂联用治疗多种实体瘤患者的效果；今年3月，BioNTech进一步扩大与再生元的战略合作，以推进公司的 FixVac候选药物mRNA肿瘤疫苗BNT116与Libtayo的联合应用。将近些年的肿瘤疫苗相关交易统计如下：
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1、据不完全统计，目前全球范围内在研的癌症疫苗近500余种，已有16 个治疗性肿瘤疫苗获批上市；其中，美国研发的7 个肿瘤疫苗产品均已获批上市，其中3 个首次上市于美国，其余4 个产品分别上市于瑞士、加拿大、俄罗斯联邦和德国，获批适应症覆盖了膀胱肿瘤、黑色素瘤及胶质母细胞瘤等。
中国企业目前在全球范围内已研发上市两款治疗性肿瘤疫苗产品，其中一个是卡介苗，用于治疗膀胱癌或预防其复发，另一个是依生生物制药的Yivyka 疫苗，对包括肝细胞癌和胰腺癌在内的实体瘤有潜在疗效，于2016 年和2018 年获得FDA 授予的治疗肝癌和胰腺癌的孤儿药资质。2、根据全球知名市场分析机构Mordor Intelligence的数据，2021年全球癌症疫苗市场规模为67.9亿美元，2022-2026的年复合增长率为11.53%，预计2026年市场规模将达到117.2亿美元。2021 年9 月，波士顿咨询公司在《Nature reviews drug discovery》上刊登了题为“Evolution of the market for mRNA technology”的文章，分析了31 家mRNA公司的180 条研究管线，且预测到2035 年，整个mRNA 疫苗市场规模将攀升至230 亿美元，肿瘤治疗性疫苗将分去销售额三成之多。![]()
此外，西南证券研报指出，mRNA疫苗平均研发周期为0.8年-1.5年，整体的商业化进程较传统路径快10倍，预计2025年市场规模可达326亿美元。
3、将部分处于III期及以上临床阶段的药物统计如下：![]()
Gliovac是Epitopoietic
Research开发用于复发行胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗性疫苗。Gliovac来自自体和异体组织的全肿瘤细胞和裂解物，其中自体组织经切除手术取得，异体组织则来自于荷兰组织库。Gliovac与口服环磷酰胺和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 联合给药，可以激活免疫系统，与GM-CSF共同起到免疫调节作用。根据2022年6月发表于Frontiers
in Oncology的数据，接受了Gliovac及PD-1单抗的治疗的21名rGBM患者，达到19.63 个月的总生存期（mOS）和9.14个月的无进展生存期（mPFS），显著优于既往rGBM文献报道；另外，有45%的患者至少存活了24个月，似乎预后更好。DCVax-L是Northwest Biotherapeutics（“Northwest”）开发的个性化DC肿瘤疫苗，通过患者自身的DC来帮助激活免疫系统对抗癌症。2022年7月，Northwest公布了长达15年的DC Vax树突细胞疫苗的阳性结果，在被随机分配接受SOC+DCVax-L或SOC+安慰剂的III 期临床试验中，主要终点显示DCVax-L疫苗能够显著延长脑胶质瘤患者的生存期；相比于对照组的5.7%，树突疫苗DCVax-L 的5年生存率为13%。次要终点复发脑胶质瘤患者总生存期，具有统计学意义，且在 2193 剂 DCVax-L 中仅出现5个可能相关的不良事件。Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，经修饰后可表达抑制TGF-β基因的ASOs，阻断TGF-β在宿主细胞中的表达，提高了异基因肺癌疫苗细胞的免疫原性，从而与患者的肺癌发生交叉反应，产生抗肿瘤免疫反应。NovaRx公司在2013年1月完成了Lucanix在非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期试验，虽然针对NSCLC的Ⅲ期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。Galinpepimut-S（3D189）是一种靶向WT1（Wilms肿瘤蛋白）的创新性肿瘤免疫治疗新药，在过度表达WT1蛋白的超过20种癌症（包括肺癌及直肠癌）中具备靶向治疗潜质，可诱导产生强大的T细胞介导的免疫应答的刺激作用，用于预防/延迟复发（通过延长无疾病进展期）及最终有望延长患者的生存期。根据2009年NCI肿瘤抗原报告，WT1的免疫疗法为排名首位的免疫疗法肿瘤抗原，有望治疗20多种癌症，有着巨大的临床潜力及研发前景。2020年12月，思路迪从SELLAS获得Galinpepimut-S在大中华区所有适应症的独家开发、生产及商业化权利。2022年4月，思路迪宣布3D189已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）签发的药物临床试验批准通知书，用于开展评估该药品在血液肿瘤患者中的安全性和免疫原性的I期临床研究。本次研究为一项多中心、开放、单臂Ⅰ期临床研究，主要针对在WT1阳性且完成至少一线标准治疗后处于完全缓解的急性白血病患者和达到完全缓解或最佳治疗反应为部分缓解的多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或较高危组骨髓增生异常综合征患者。Gemogenovatucel-T（Vigil）是Gradalis开发的一种自体肿瘤细胞疫苗，Vigil通过对患者自身肿瘤细胞进行改造来解除其免疫抑制状态，使得患者的免疫系统被重新激活、并通过召集关键的免疫效应细胞来维持持久的临床疗效。在一项随机、双盲、安慰剂对照、评估Vigil在卵巢癌维持治疗中的有效性与安全性IIb期临床研究中，显示相较于安慰剂，一线铂类化疗后Vigil维持治疗可使晚期高级别卵巢癌患者有更好的无复发生存（RFS）获益（11.5个月vs.8.4个月;HR=0.69;90%CI,0.44-1.07;p=0.078），且BRCA野生型患者获益更显著（HR=0.51;90%CI,0.30-0.88;p=0.020）。EO2401是Enterome开发的一流的治疗性癌症疫苗，能够显着扩展现有的效应记忆 CD8+ T 细胞，结合了三种密切模拟 IL13Ra2、BIRC5 和 FOXM1 的OncoMimics 肽，这些都是存在于侵袭性实体瘤上的已知驱动抗原。2022年9月，根据2022 ESMO大会上公布的数据，在EO2401 与 nivolumab (Opdivo) +/- 贝伐单抗 (Avastin) 联合用于胶质母细胞瘤首次进展/复发的患者（ROSALIE 试验），以及与 nivolumab 联合用于不可切除的肾上腺皮质癌 (ACC) 和转移性患者嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（MPP）（SPENCER 试验）中，研究显示：在ROSALIE 试验， EO2401 和nivolumab 联合贝伐单抗可支持更长的治疗持续时间，并提高客观缓解率（ORR – 54.5% vs.
10.3%）、疾病控制率（DCR – 81.8% vs. 34.5%）和无进展生存期（ PFS – 5.5 个月 vs 1.8 个月），前 11 名患者中有 3 名显示完全缓解；在SPENCER 试验，EO2401 与nivolumab 联用在 ACC 和 MPP 患者中具有良好的耐受性，其安全性与 nivolumab 单药治疗的安全性一致，且在ACC 患者中延长部分反应的持续时间（ORR 29%），12 个月生存率为78.6% 。说明EO2401显示出有希望和持续的疗效，并具有良好的安全性。mRNA-4157/V940是一种PCV，被设计为通过基于患者肿瘤的独特突变特征产生特异性T细胞应答来刺激免疫应答。在这次所公布的KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201试验，是一项开放标签的Ⅱb期临床试验，共有157位患者入组。研究数据显示，与单独使用PD-1疗法Keytruda相比，在完全切除III/IV期黑色素瘤患者的辅助治疗中，无复发生存率（RFS）的主要终点有统计学意义和临床意义的改善。与单独使用Keytruda相比，用mRNA-4157/V940联合Keytruda进行辅助治疗可将复发或死亡风险降低44%。此外，在KEYNOTE-942中用mRNA-4157/V940观察到的不良事件与之前在1期临床试验中报告的事件一致。Keytruda的安全性与先前报道的研究中观察到的一致。
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参考文献
1、Xie W, Chen B,
Wong J. Evolution of the market for mRNA technology[J]. Nature reviews. Drug
discovery, 2021, 20(10): 735-736.
2、Bota D, Taylor T,
Lomeli N, et al. A Prospective, Cohort Study of SITOIGANAP to Treat
Glioblastoma When Given in Combination With Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor/Cyclophosphamide/Bevacizumab/Nivolumab or
Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating
Factor/Cyclophosphamide/Bevacizumab/Pembrolizumab in Patients Who Failed Prior
Treatment With Surgical Resection, Radiation, and Temozolomide[J]. 2022.
3、DeepTec、西南证券