国内CAR-T疗法最新研发进展

CAR-T是将嵌合抗原受体（CARs）导入T细胞，通过对癌细胞表面抗原进行特异性识别达到对癌细胞特异性杀伤效果，从而实现对癌症的特异性治疗，被2013年《科学》杂志评为全球十大科技创新之首。

CAR-T的结构示意图

到目前为止，CAR载体构建已发展到第4 代，第一代CAR分子的结构除了抗原识别scFv外, 只引入了CD3ζ链作为T细胞激活信号区, 这样设计的CAR分子在临床上仅表现出了有限的治疗作用。第二代CAR分子的设计在第一代的基础上又加入了T细胞受体的共刺激结构域, 其典型代表是CD28或4-1BB分子的细胞内信号传导区，可以极大地提高CAR-T细胞在人体内的存活、增殖以及肿瘤杀伤能力。此外, 科学家在实验室还研制出了第三代和第四代CAR-T技术。第三代CAR分子是在第二代CAR分子的基础结构上再增加两个共刺激结构域(CD28或4-1BB等), 以增强CAR-T活力和持久力。第四代CAR分子是让T细胞在表达CAR分子的同时, 再表达另一个可分泌的蛋白, 常见的有T细胞活化因子、PD-1/PD-L1抗体等,以期提高CAR-T细胞对肿瘤的浸润能力并抵抗来自肿瘤微环境的抑制作用。新一代的CAR-T技术使得有些联合治疗的想法可以在一个CAR-T细胞上实现, 避免了多种药联合临床试验的设计和应用难题。

4代CAR-T的结构区别

2016年11月，我国发布了“十三五”时期的《医药工业发展规划指南》，CAR-T细胞治疗正式被列入其中。2017年12月《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》出台，明确了可一定程度地接受已有人体数据和非注册临床试验数据，并且指明不需要Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，只需要早期临床和确证性临床试验2个阶段，大大加快了细胞治疗产品的临床试验进度，促进细胞治疗领域的规范发展。

截止2021年4月25日，国内CDE已受理的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T疗法）统计如下：

根据CDE受理情况，可知CD19是CAR-T疗法最常见的研究靶点，第二多的研究靶点是 BCMA；其他靶点，包括 CD22，CD30也都是常用的CAR-T 治疗研究的常见靶点。

作为国内CAR-T疗法的领先企业，复星凯特的益基利仑赛注射液在中国的上市申请处于“在审批”阶段，有望于近期获NMPA批准上市，成为国内首个上市的CAR-T疗法。复星凯特为复星医药与美国Kite Pharma（吉利德旗下公司）的合营企业，致力于开发肿瘤免疫细胞疗法。自2017年成立以来，该公司从Kite Pharma引进全球首款获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物Yescarta。除Yescarta以外，该公司还通过自主创新和国际合作，专注CAR-T/TCR-T临床阶段和早期创新研发项目，打造可持续的创新研发管线和产品。

另外，作为在国内百花齐放的CAR-T赛道上的领跑者，合源生物创立于2018年6月，是专注于免疫细胞治疗等创新型药物研发和商业化的生物医药企业，深度合作国家一流院所与临床研究中心，致力于打造业界领先的细胞治疗药物研发、临床转化与商业化平台，加速细胞治疗技术创新、临床应用与商业化。公司首个核心产品CNCT19细胞注射液是自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，源自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）的长期技术创新积累。2019年11月29日，CNCT19细胞注射液获得国家药品监督管理局两项新药临床试验许可，分别为治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病的临床试验和治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验。目前，两项临床试验均率先进入注册临床II期阶段，并获得国家药品监督管理局药品审评中心认定为复发或难治性急性淋巴细胞白血病“突破性治疗药物”。下图为合源生物的研发管线。

合源生物的研发管线

多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）有重大的未满足的医学需求。B细胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR基因工程修饰的T细胞，被认为是一种有望治愈多发性骨髓瘤的新手段。科济生物自主研发的全人抗BCMA CAR-T细胞（CT053）已经获得NMPA、FDA和加拿大卫生部临床试验许可，已获得FDA再生医学先进疗法（RMAT）和“孤儿药”资格认定，并被EMA纳入优先药物（PRIME）计划及给予“孤儿药”批准意见。

在ASH2020年会上，科济生物针对CT053开展的临床研究做了两处口头汇报。

汇报1:国内CT053治疗R/R MM患者的探索性研究24个月随访数据（NCT03716856，NCT03302403，NCT03380039）。包括在上海交通大学医学院附属新华医院、浙江大学附属第一医院和温州医科大学附属第一医院同期开展的CT053在R/R MM患者安全性、疗效和细胞代谢动力学的探索性临床研究，共入组30例受试者，24例接受细胞输注。截止2020年6月30日， 24例受试者中位随访时间达到17.9月（1.0，25.5月），总缓解率（ORR）为89.5%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）率为79.2%，仍有9例受试者持续处于CR/sCR，进入长期疗效随访阶段。中位无进展生存（mPFS）达到18.8月（95%CI：10.1-NE），中位持续缓解（mDOR）为21.8月（95CI%：9.2-NE）。CT053安全可控，耐受性良好，无≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）发生。

汇报2:在北美开展的CT053的Ib期注册临床试验正在进行（LUMMICARSTUDY 2,NCT03915184）中。该试验为单臂、开放、多中心研究设计，截止2020年7月28日，14例R/R MM接受了CT053细胞输注，其中8例接受1.5-1.8×108 细胞，6例接受2.5×108细胞。14例受试者的耐受性良好，未发生≥3级CRS，安全性特征与中国探索性研究和同期开展的I期临床试验基本一致。前10例至少完成8周疗效随访的受试者的ORR为100％。在ASH会议上主要研究者将进一步更新临床研究结果。