“老药新用”治疗NASH的临床进展

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非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liverdisease，NAFLD)疾病谱中的进展形式，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。

2020年2月，Gastroenterology发布了国际知名胃肠病、肝病、营养、病理学专家组共识，提出以“代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fattyliver disease，MAFLD）”取代现有NAFLD命名。NAFLD是全球流行的主要肝疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24% (95% CI :22.10 ~28.65) ，且患病率逐年增加。我国目前缺乏系统的NAFLD/ NASH 流行病学调查。据《柳叶刀-胃肠病与肝病学》发表的“亚太地区肝病负担报告”显示，2016年中国流行性NAFLD总病例估计为2.43亿，其中NASH为3261万例。NASH在合并代谢综合征（metabolic syndrome，MS）、2 型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10 ~15年内肝硬化发生率高达15% ~ 25%。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因。NASH已成为日渐严重的全球性公共健康问题。

下图为NASH发病机制进展过程及目前“超说明书”应用或在研的部分治疗药物：

DNL：脂质新生作用；FFA：游离脂肪酸；NAFL(D)：非酒精性脂肪肝(病)；NASH：非酒精性脂肪性肝炎；PTX：已酮可可碱；HCC：肝细胞性肝癌；PPAR：过氧化物酶体增殖物激活受体；GLP-1：胰高血糖素样肽-1；DPP-4：二肽基肽酶-4；TNF-α：肿瘤坏死因子α。

2020 年，新型冠状病毒肺炎疫情肆虐全球，生物医药受到格外关注，而此前火热的NASH新药研发却受到各种不利消息的影响，热度开始下降。对NASH 这样一种发病机制复杂的慢性代谢疾病，新药研发必然是困难重重。

“老药新用”是NASH 药物研发的重要方向。虽然维生素E、二甲双胍、吡格列酮和他汀等抗氧化剂和调节代谢的药物没有明显的临床疗效证据，但经常被用于NASH 的临床治疗。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是目前被看好的可以重新用于NASH 治疗的上市药物，这两类药物可以有效控制血糖、改善代谢、降低体重。体重是代谢功能的一个综合指标，减肥手术证明：体重降低5% 以上可减少患者肝脏脂肪含量，体重降低10% 以上可以改善肝细胞纤维化。以下是上述老药在NASH的临床试验情况：

一、维生素E

维生素E 是一种目前公认对NASH 治疗有效的抗氧化剂。在Lavine 等［1］对NASH 儿童受试者进行的一项为期96 周的双盲双模拟RCT 中，维生素E( n = 58， 800 IU/d) 同安慰剂( n = 58) 相比，虽然维生素E 在降低受试者ALT 水平方面并无优势( -48.3 U/L vs- 35.2 U/L，P = 0.07) ，但维生素E能有效降低肝细胞气球样变性评分( -0.5 vs 0.1，P = 0.006)和NAS 评分( -1.8 vs -0.7，P = 0.02) ，提高NASH 缓解率( 58% vs 28%，P = 0.006) 。Sanyal 等［2］开展的另一项为期96周的三期多中心双盲RCT 也表明，与安慰剂( n = 83) 相比，维生素E ( n = 84， 800 IU/d) 可降低无糖尿病的NASH 受试者的肝小叶内炎症程度( -0.6 vs -0.2，P = 0.008) ，改善脂肪样变性( -0.7 vs -0.1，P ＜ 0.001) 和肝细胞气球样变性( -0.5 vs -0.2，P = 0. 03) ，但不能改善纤维化( -0.3 vs-0.1，P =0. 19) 。上述两项研究均未纳入患有糖尿病的NASH 受试者，而针对合并2 型糖尿病的NASH 人群，Bril 等［3］开展的一项为期18 个月的双盲RCT 发现，维生素E 800 IU /d 治疗( n =36) 与安慰剂( n =32) 相比，前者可改善肝脂肪样变性( -1.0 vs-0.4，P =0. 018) ，但不能改善小叶内炎症(-0.4 vs-0.2，P =0.29) 、肝细胞气球样变性(-0.5 vs-0.1，P = 0.10) 及纤维化(-0.6 vs-0.3，P =0.39) ; 维生素E 可使更多受试者达到NASH 改善而无纤维化恶化，但对于更具有综合判定价值的NAS 评分下降＞ 2 分这一项指标并未显示出优势。由此可见，糖尿病是一项影响NASH 对维生素E 治疗应答反应的重要因素。由于高剂量维生素E 可增加脑血管事件和前列腺癌的风险，上述研究所采用的维生素E 剂量是否适用于我国的NASH 人群，仍有待进一步探讨。

二、二甲双胍

二甲双胍可通过减少肝葡萄糖的合成，增加胰岛素敏感性。一项关于二甲双胍治疗NASH 的Meta 分析发现，二甲双胍既无助于NASH 肝组织学改善，也不能降低转氨酶水平［4］。但在该Meta 分析后，由Lavine 等［1］对NASH 儿童患者开展的一项为期96 周的双盲双模拟RCT，发现二甲双胍( n = 57， 1000 mg /d) 与安慰剂( n = 58) 相比，虽不能有效改善肝脏脂肪变性( -0.6 vs -0.4，P = 0.60) 、NAS(-1.1 vs -0.7，P = 0.25) 、纤维化(-0.4 vs-0.2，P =0.60) 、ALT 水平( -41.7 vs 35.2 U/L，P = 0.40) 和NASH 缓解率( 41% vs 28%，P = 0.23) ，但能减少肝细胞气球样变性(-0.3 vs 0.1，P = 0.04) 。尽管二甲双胍治疗NASH 的作用遭到否定，但仍有研究［5］发现，二甲双胍通过激活AMPK 通路和抑制PIK3 /AKT/mTOR通路，降低NASH 的癌变风险。因此，通过二甲双胍预防NASH 远期癌变仍值得研究。

三、吡格列酮

以吡格列酮为代表的噻唑烷二酮类药物，通过激动过氧化物酶体增殖激活受体γ( peroxisome proliferator －activated receptors，PPAR γ) ，促使脂肪细胞、肠细胞和肌细胞表达核转录受体，调节糖脂代谢，提高胰岛素敏感性。Sanyal等［2］开展的一项为期96 周三期多中心双盲RCT 表明，与安慰剂( n = 83) 相比，吡格列酮( n = 80， 30 mg /d) 可降低无糖尿病的NASH 受试者的肝小叶内炎症程度(-0.7 vs -0.2，P ＜0. 001) ，改善脂肪样变性( -0.8 vs -0.1，P ＜ 0.001) 和肝细胞气球样变性( -0.4 vs -0.2，P = 0.01) ，但不能改善纤维化( -0.4 vs -0.1，P =0.10 ) 。Belfort 等［6］、Aithal 等［7］和Ratziu 等［8］开展的多个临床研究证实噻唑烷二酮类药物可缓解NASH 患者的肝脏脂肪变性、肝小叶炎症及纤维化，支持噻唑烷二酮类药物用于NASH 的治疗。但是，由于此类药物存在增加心血管事件的潜在风险，使用时仍需持谨慎态度。

四、他汀类

《2018 年国际肝移植协会意见: 非酒精性脂肪性肝炎的管理和治疗》中指出，他汀类在非酒精性肝炎中属于存在间接获益的药物，研究显示大多数患者在服用他汀类药物后转氨酶水平降低。尤其对于存在心脑血管风险的NASH 患者来说服用他汀类药物至关重要。回顾性研究表明服用他汀类药物可以改善纤维化，降低肝硬化失代偿期和肝癌的发生。NASH 患者建议使用他汀类药物。

阿托伐他汀：Dongiovanni等[9]研究纳入有肝活检指征且有潜在NAFLD 风险的患者，并对NASH相关危险因素进行1∶ 1 匹配，结果显示，他汀类药物可降低患者肝脂肪变、NASH 以及肝纤维化的发生风险。徐永龙[10]探讨阿托伐他汀对非酒精性脂肪性肝炎NASH患者肝功能和血清超敏Ｃ反应蛋白（hs-CRP）、白介素（IL）-６和IL-10的影响，将患者随机分为对照组和观察组，每组45例。2组患者予以控制饮食、适当体育锻炼及常规内科保肝等治疗。观察组患者加用阿伐他汀片20ｍｇ/次，1次／ｄ，连用16周。对照组除不使用阿伐他汀片外余治疗与观察组相同。观察２组患者治疗前后肝功能指标和血清hs-CRP、IL-6和IL-10水平的变化。结果显示，治疗１６周后，２组患者ALG和GGT水平均较前明显下降（P＜0.05或＜0.01），且观察组下降值较对照组更明显（P＜0.05）；同时２组血清hs-CRP、IL-6水平均较前明显下降，IL-10水平较前明显上升（P＜0.05或＜0.01），且观察组变化幅度较对照组更明显（P＜0.05）。说明阿托伐他汀辅助治疗NASH效果良好，能明显改善肝功能，并能降低hs-CRP和IL-6水平，升高抗炎性因子IL-10水平，从而纠正促炎性因子与抗炎性因子比例紊乱，抑制肝内炎症免疫性损伤达到治疗目的。

瑞舒伐他汀：王申[11]观察观察瑞舒伐他汀对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP的影响。将2011 年1 月~2014 年12 月收住院的非酒精性脂肪性肝炎患者142 例，随机分为观察组（72 例）和常规组（70 例），另选取我院体检中心健康体检者75 例为对照组。NASH 患者给予多烯磷脂酰胆碱胶囊、甘草酸二胺肠溶胶囊治疗，观察组患者在此基础上另予口服瑞舒伐他汀，治疗12 周后检查所有NASH 患者肝功能，血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP浓度，并与治疗前检查结果比较。结果NASH 患者血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 浓度高于对照组；经瑞舒伐他汀治疗后，观察组患者血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 浓度较治疗前明显降低（P＜0.05）；常规组血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 浓度较治疗前有所降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 浓度较常规组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。NASH 患者治疗后血清ALT、AST、TBIL 和GGT 浓度均明显降低，治疗前后差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后血清ALT、AST、TBIL 和GGT 浓度较常规组降低更明显，组间差异有统计学意义（P<0.05）。说明瑞舒伐他汀可降低非酒精性脂肪性肝炎患者血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 浓度，通过抑制炎症反应来保护肝细胞，这可能是瑞舒伐他汀治疗NASH 的分子机制之一。

辛伐他汀：符恒[12]观察辛伐他汀对非酒精性脂肪性肝炎肝功能指标的影响。将42 例非酒精性脂肪性肝炎患者随机分为对照组和观察组，观察组给予辛伐他汀片( 10 mg /d) 治疗，对照组给予葡醛内酯治疗，治疗1 个月后观察两组患者的丙氨酸转氨酶( ALT) 、天冬氨酸转氨酶( AST) 的变化情况。结果显示两组患者转氨酶水平在治疗1 个月后明显下降，观察组下降程度优于对照组，未发现肝功能恶化的病例。说明辛伐他汀可以降低非酒精性脂肪性肝炎患者的转氨酶水平，其疗效可靠、安全。

五、GLP-1激动剂

目前，多个GLP-1 药物已进入NASH 临床试验研究。诺和诺德公司的利拉鲁肽（liraglutide）正在开展Ⅲ期临床试验。2017年，索马鲁肽（semaglutide）获得FDA批准上市销售，因在糖尿病治疗和减肥中表现良好，为目前较好的GLP-1 激动剂。2019 年，吉利德公司宣布与诺和诺德公司合作开展法尼醇X 受体（FXR）激动剂、乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）抑制剂与索马鲁肽联用的临床试验。杭州先为达生物公司开发的GLP-1 激动剂XW003在澳大利亚人群中进行了检测。相比索马鲁肽，XW003 展示了更佳的减肥效果，杭州先为达生物公司计划对XW003 开展NASH 临床试验。

六、SGLT-2激动剂

全球至少有5 个SGLT-2 抑制剂已经上市，其余的正在开展NASH 临床试验。SGLT-2 抑制剂卡格列净（canagliflozin）可降低78% 的脂肪含量，有效改善炎症。类似的，SGLT-2 抑制剂达格列净（dapagliflozin）也展示了治疗NASH 的潜力，目前已进入Ⅲ期临床试验。

“老药新用”策略对患者而言是好消息，却给开发各种新靶点的制药公司带来了“威胁”。一旦这些老药的安全性得到证明并获批上市，NASH新药的临床设计可能要发生变化，新药获批的门槛也必然会大幅提升。从商业的角度来看，这些老药的类似物或者仿制药将会很快进入市场，带来价格上的竞争。

参考资料

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[11]王申.瑞舒伐他汀对非酒精性脂肪性肝炎患者血清TNF-α、IL-6和hs-CRP浓度的影响[J].中国现代医药杂志,2015,(12):31-34.

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