未来可期的PROTAC：全球最新研发进展
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过去十年，药物靶标领域的格局发生了重大变化。尽管传统靶标依然是主方向，但是目前风向也慢慢从传统药物靶标转向更具挑战性的“不可成药”靶标。这些靶标通常包括无酶功能的蛋白质，而这些蛋白占据人体蛋白的80%左右。炙手可热的蛋白水解靶向嵌合分子（proteinproteolysis-targeting chimeras，PROTAC）技术在克服耐药和靶向不可成药靶点方面展现出了非常大的潜力。
靶向蛋白降解技术的市场潜力
△来源：KYMERA THERAPEUTICS
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PROTAC技术的简介
泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。PROTAC技术利用UPS诱导靶向蛋白降解，具有靶向“不可成药” 靶点、靶向突变的过表达蛋白，以及出色的药代动力学效果等诸多优势。它利用细胞自身的UPS，通过使用一种能够同时结合靶蛋白与E3 泛素连接酶的双功能小分子，诱导靶蛋白与E3 泛素连接酶形成三元复合物，并使靶蛋白被E3 泛素连接酶识别进而被泛素化，最后被细胞内的蛋白酶体识别并降解。
PROTAC技术作用机理
△来源：Arvinas官网
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PROTAC技术的优势
PROTAC的作用机制和传统药物不同，大部分的小分子抑制剂和抗体药物，都是通过占位驱动发挥药效，即通过与靶蛋白的活性位点结合，和内源性底物相竞争起到抑制蛋白质或酶的功能的作用。这对药物和靶蛋白间的亲和力、药物的半衰期等有一定要求。小分子干扰RNA半衰期短易降解，GalNAc偶联RNA技术虽然成功实现了肝靶向并提高了RNA的逃逸率，但药物递送仍是个难题。PROTAC与上述几种药物有所不同，首先，它并不一定要和靶蛋白的活性位点结合才能发挥作用，与靶蛋白非活性位点有中等结合力即可实现对靶蛋白的降解。其次，在整个作用过程中，PROTAC起到的是一个“红娘”的作用，在E3连接酶和靶蛋白之间牵线搭桥，靶蛋白和E3连接酶相互靠近接受泛素化后“红娘”便从两者之间释放出来，继续为下一对牵线、循环往复，因此PROTAC降解蛋白具有催化特性，低剂量就可以发挥作用。
蛋白降解和蛋白抑制相比的优势体现
△来源：C4 Therapeutics官网
PROTAC 与其他类型药物对比
△来源：Arvinas官网
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PROTAC技术的最新研究情况
1、PROTAC-DB数据
经过10多年的积累，科学界和产业界已经开发出上千种PROTAC分子。来自浙江大学的一个研究团队在发表于Nucleic Acids Research上的一篇文章中提出了一个基于Web的开放式数据库PROTAC-DB。截止到2021年4月17日，该库收录了200多个靶点共2258个PROTAC、275个Warhead，68个E3 ligand以及1099个linker。
（1）排名前十的PROTACs
在PROTAC层面，排名前十的靶点分别如下：其中最多的靶点为ER（乳腺癌），数量为181个；排名第二的靶点为BRD4（血癌、乳腺癌以及结肠癌等），数量为145个；排名第三的靶点为AR（乳腺癌、前列腺癌等），数量为140个。
（2）排名前十的Warheads
在Warhead层面，排名前十的靶点分别如下：其中最多的靶点为AR，数量为27个；排名第二的靶点为ER，数量为26个；排名第三的靶点为AURKA（淋巴瘤），数量为23个。
（3）排名前十的Linkers
在Linker层面，排名前十的靶点分别如下：其中最多的靶点为CDK4（乳腺癌），数量为109个；排名第二的靶点为CDK6（乳腺癌），数量为105个；排名第三的靶点为BRD4，数量为100个。
（4）排名前十的E3 ligands
在E3 ligand层面，排名前十的靶点分别如下：其中最多的靶点为AR，数量为28个；排名第二的靶点为ER，数量为26个；排名第三的靶点为BRD4，数量为23个。
2、不完全统计，基于PROTAC技术的研发管线多达60余个
据不完全统计，目前全球基于Protac技术的研发管线60多个；其中临床2期药物2个，分别是Arvinas Inc的ARV-471和ARV-110，分别用于治疗乳腺癌和前列腺癌；临床1期药物6个，分别是Nurix Therapeutics的NX-2127，Kymera Therapeutics和Sanofi合作开发的KT-474，Nurix Therapeutics的NX-2127；国内企业海思科的HSK29116，开拓药业的GT20029，凌科药业的LNK-01002。处于临床前和研发阶段多达50多个。根据2021年3月在Nature Reviews Drug Discovery发表的PROTAC评论文章，推测2021底至少15款PROTAC药物进入临床阶段。
处于临床研发阶段的PROTAC药物
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国外PROTAC重点公司的介绍
1、Arvinas
Arvinas是PROTAC领域的先驱，该公司有两个处于临床2的药物ARV-110和ARV-471，其中ARV-110主要作用于雄激素受体蛋白，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；RV-471主要作用于雌激素受体蛋白，治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性的乳腺癌。Arvinas 已经与两家医药巨头基因泰克和默沙东结成联盟。
ARV-110是一种first in class每日口服1次靶向和降解AR的蛋白降解剂。此前，其针对mCRPC患者进行的剂量递增I/II期最新临床结果显示，ARV-110对携带AR T878或H875突变亚群患者具有较强治疗反应，对野生型AR患者也有一定的疗效。另外，正在进行一项包含约100例患者的II期研究，部分中期分析结果预计在2021年下半年获得。
ARV-471是一款潜在best in class靶向ER的蛋白降解剂。此前，针对平均接受过5种前期疗法ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者的I期临床研究中期分析结果表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。并且，ARV-471对野生型ER和ESR1突变体均表现出降解效果。目前，目前正在进行一项与CDK4/6抑制剂哌柏西利联用的Ib期临床试验。今年下半年，Arvinas还将开展ARV-471组合疗法作为2/3线以及一线和辅助疗法治疗转移性乳腺癌临床研究。
Arvinas公司研发管线
△来源：Arvinas官网
2、C4 Therapeutics
C4 Therapeutics基于自身的TORPEDO™ Platform，发现可靶向导致严重疾病的蛋白质降解剂。它曾和多家药企达成合作协议，包括与罗氏共同开发BRAF V600E，与谷歌母公司 Alphabet 旗下的生命科学部门 Calico 共同开发针对癌症及衰老疾病的 PROTAC 产品，以及与 Biogen 共同开发针对神经系统疾病的 PROTAC 产品。
C4 Therapeutics的研发管线
△来源：C4 Therapeutics官网
3、Kymera Therapeutics
Kymera Therapeutics的药物发现平台Pegasus，能够高效的发现具备高度选择性的小分子蛋质降解剂。目前与SANOFI、VERTEX合作开发药物，其中临床1期药物KT-474主要用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等。
KymeraTherapeutics的研发管线
△来源：KymeraTherapeutics官网
4、Nurix Therapeutics
Nurix公司开发最快的是NX-2127，是一种口服的BTK降解剂，用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤，预计2021年第一季度递交IND，并开始一期临床。NX-1607，是一种口服的CBL-B抑制剂，预计用于治疗对现有治疗耐药的实体瘤，预计2021年第三季度递交IND。
Nurix Therapeutics的研发管线
△来源：Nurix Therapeutics官网
5、其它
除了上述三家，国外PROTAC技术的药物初创公司还有Vividion、Oncopia Therapeutics、BioTheryX、Foghorn Therapeutics 等。另外，PROTAC技术领域布局也出现跨国制药企业的身影，比如Sanofi、Biogen、GSK、BMS、Pfizer、阿斯利康等通过合作和自研的方式参与其中。
05
受全球创新浪潮的冲击，国内PROTAC的研发热情高涨。国内公司开拓药业、海思科、海创药业、凌科药业、美志医药、睿跃生物等均已布局PROTAC领域。其中开拓药业的GT20029、海思科的HSK29116、凌科药业的LNK-01002目前已进入I期临床，海创药业的HP518、HC-XC029和HC-X025处于临床申报及临床前研究阶段，上海美志的MZ-001处于临床前研究阶段，睿跃生物的CG-001054和BRAF-V600E degrader分别处于临床申报及临床前研究阶段。
△国内公司研发的PROTAC药物
1、开拓药业
开拓药业是我国PROTAC药物的领军者，GT20029（酊/凝胶）已于2021年4月15日正式获批临床，用于治疗雄激素性脱发和痤疮。这是全球首个外用AR-PROTAC，同时也是首款进入临床的外用PROTAC化合物。
GT20029在临床前研究中显示出的有效性优于其他小分子AR抑制剂，且不会引起过度药物蓄积及明显的副作用。在达到疗效的同时，与现有的口服抗雄激素疗法相比，GT20029还能够有效避免全身接触药物，以减少或避免口服雄激素信号通路抑制剂的副作用，为雄激素性脱发及痤疮患者提供更多临床选择。
2、海思科
海思科的HSK29116 是全球首个申报临床的口服 BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断 BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B 细胞恶性肿瘤的进展。它一方面通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。 截至目前，国内外尚无同靶点同机制产品进入临床试验，HSK29116有望成为 first-in-class 药物。
3、凌科药业
凌科药业的LNK01002于2020年2月7日正式获批临床，作为其自主研发的一款First in Class用于血液肿瘤的靶向抑制剂，可以靶向多个在机制上有叠加效应的激酶靶点，有望应用于更多的传统治疗方案无法惠及的病人群体。
4、海创药业
海创药业的研发管线包括多款PROTAC产品，已尝试在多个肿瘤靶点进行新药开发，即用于前列腺癌的HP-518和HC-X029，以及治疗KRAS突变的癌症的HC-035。HP-518在前期试验中，展现出优异的药效及良好的成药性、安全性，具备解决前列腺癌耐药性的潜力，目前已进入临床前申报阶段。
5、美志医药
美志医药针对血液瘤的候选药物MZ-001具有显著体内外药效和良好的成药性，目前正在进行临床前研究，预计将在2021年底前完成IND申报。MZ-001是一种特殊的降解剂，该降解剂通过口服给药，能够应用于多种血液肿瘤的治疗，包括对一线疗法耐药的B细胞淋巴瘤等。
6、睿跃生物
睿跃生物的CG001419是一种用于癌症和其他疾病的TRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶）蛋白降解剂，预计在今年在中美同时提交IND。
7、其它
除上述公司，国内布局PROTAC技术平台的公司还包括万春医药、领泰生物、杭州多域、嘉兴优博、恒瑞、分迪科技、上海虞因以及五元生物等。
其它国内布局PROTAC技术平台的公司
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