双星闪耀，PROTAC光环下的分子胶最新研究进展
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在此前的文章中，我们重点讨论了利用UPS的PROTAC技术（见：未来可期的PROTAC：全球最新研发进展），而分子胶也是一类可以诱导或稳定蛋白质之间相互作用的小分子化合物。人体的每个细胞都充满蛋白质，天然存在的“分子胶”漂浮在这些蛋白质之间，就像狡猾的媒人一样，将蛋白质粘在一起，具有改变疾病进程的潜力。由于蛋白质与蛋白质之间的相互作用驱动了大多数生物活动，非天然的分子胶在医学中的作用在于它们可以将通常不会相互作用的蛋白质粘在一起，为抵抗疾病打开了新的大门。
分子胶将蛋白质聚集在一起，来源：诺华官网
1991年，环孢菌素A（cyclosporin A）和FK506以分子胶的方式开始发挥作用；1996年，Deb Hung等人发现了天然产物圆皮海绵内酯（discodermolide），它可以稳固α和β微管蛋白单体的结合；到2000年，随着大环内酯WDB002的发现，科学家拓展使用FKBP12作为分子胶合成途径，为简单合成化合物诱导天然蛋白的结合开辟了新的方向；2016年，将免疫调节药物萨力多胺（thalidomide）和来那度胺（lenalidomide）以及抗癌药物indisulam转向合成分子胶，对有或没有化合物的蛋白质靶标进行细胞下拉实验，显示其靶标相互作用的变化频率高得惊人[1]，进一步推动了合成化合物转向分子胶的发展。下图为分子胶的发展时间轴：
图片来源：DrugAI公众号
一、分子胶与PROTAC的区别
PROTAC是由E3连接酶配体和目标蛋白配体组成，通过化学接头连接，然后以三元复合物的形式诱导两种蛋白质接近；分子胶没有接头，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合。就TPD而言，分子胶比PROTAC具有显着优势，因为其更加遵守常规小分子的设计原理：与PROTAC相比，分子胶小得多，更容易遵守Lipinski五倍率法则。预计其具有更高的膜通透性和更好的吸收率，通常比PROTACs更不可能对血脑屏障的穿透构成重大挑战——血脑屏障对任何中枢神经系统适应症的治疗都很重要。此外，分子胶也可能比PROTACs具有更简单的构效关系(SAR)，更易于合成。
图片来源：文献[2]
二、研究药物进展
根据Cortellis数据库的不完全统计，在分子胶领域，目前最高的研究状态为临床2期，分别是百时美施贵宝（BMS）的CC-90009和CC-92480，有3款正处在1期临床试验中，分别是来自诺华（Novartis）的DKY709、来自BMS的CC-99282、和C4 Therapeutics的CFT7455。
目前进展较快的分子胶在研项目
1、CC-90009
CC-90009是一款靶向GSPT1的蛋白降解剂，正在被开发用于治疗复发性或难治性急性髓性白血病(R / R AML)。CC-90009是first-in-class的小分子，能够驱动GSPT1与CRBN结合，从而导致GSPT1的蛋白酶体依赖性降解。针对R / R AML的成人的多中心，开放标签的1期研究显示GSPT1具有深度降解、靶向活性和抗白血病活性的潜力，下一步正在进行剂量优化和减轻毒性的相关研究。
来源：ACS Publications
2、CC-92480
CC-92480 是一款Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)降解剂，正在被开发治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。CC-92480是一种新型的cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）试剂，旨在快速，最大程度地降解Ikaros和Aiolos。在体外，它在MM细胞系中具有增强的抗增殖和杀肿瘤活性，包括对来那度胺（LEN）和泊马来度胺（POM）有抵抗力的细胞，并具有强大的免疫刺激活性。在1期、多中心、剂量递增研究评估了CC-92480 + 地塞米松经过大量预处理后RRMM患者中的最大耐受剂量(MTD)、在确定最佳剂量后，进行2期剂量、安全性、耐受性和药代动力学试验。显示在治疗剂量下，观察到48%的客观缓解率（ORR）。
来源：ACS Publications
3、CC-99282
CC-99282是一款IKZF1/3降解剂，正在被开发治疗淋巴瘤。其与Obinutuzumab联用治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，单用或与Rituximab联用治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤，与Iberdomide (CC-220)联用、联合化疗（R-CHOP）治疗淋巴瘤的临床试验正在进行中。
4、DKY709
DKY709是一款靶向Helios(IKZF2)的蛋白降解剂，正在被开发用于治疗实体瘤。Helios (IKZF2)是一种锌指转录因子，在immuno-oncology信号传导中起作用，是一个有吸引力的癌症靶点。根据诺华官网2021年5月6日发布的数据，DKY709作为单一药物，或与PDR001（spartalizumab）联合用于晚期实体瘤患者的I / Ib期，开放标签，多中心研究正在招募中。
5、CFT7455
CFT7455是一款IKZF1/3降解剂，正在被开发用于治疗包括多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）在内的多种血液系统恶性肿瘤。IKZF1 / 3蛋白是B细胞恶性肿瘤的关键依赖，包括MM和NHL的亚群，与批准的和开发阶段IKZF1 / 3降解剂相比，CFT7455的功效有所提高。2021年4月10日，C4 Therapeutics公布了CFT7455的临床前数据，显示CFT7455在imd耐药模型在内的多个骨髓瘤细胞系中，与cereblon具有高亲和力，并能够快速、深度地降解IKZF1/3。
三、部分重点公司的介绍
近两年，国内外企业纷纷布局分子胶，其中巨头公司包括诺华、BMS、礼来等，初创公司包括C4 Therapeutics、Monte Rosa Therapeutics、Neomorph、Coho Therapeutics等，国内领先企业包括分迪药业、万春医药等。部分企业情况简介如下：
1、C4 Therapeutics
C4 Therapeutics基于自身的TORPEDO™ Platform，发现可靶向导致严重疾病的蛋白质降解剂。它曾和多家药企达成合作协议，包括罗氏、谷歌母公司 Alphabet 旗下的生命科学部门 Calico 、以及Biogen。
2、Monte Rosa Therapeutics
Monte Rosa公司致力于发现和开发新型分子胶，以降解引起疾病的致病蛋白。公司领先的在研产品靶向GSPT1，它是一种转录终止因子，可催化核糖体中mRNA的释放。当GSPT1受到抑制时，Myc转录因子（c-Myc，l-Myc或n-Myc）驱动的癌症也会受到抑制。该公司预备在今年晚些时候将首款在研产品推向临床阶段。
3、Neomorph
Neomorph是一家风险投资支持的生物技术公司，正在建立领先的蛋白质降解实体，专注于分子胶降解剂的研发。该公司与Dana Farber癌症研究所的蛋白质降解中心保持着重要的紧密联系。
4、Coho Therapeutics
Coho Therapeutics是一家新兴的的生物技术公司，旨在开发小分子“分子胶”以降解可能导致癌症，神经退行性疾病和其他严重疾病的蛋白质。
5、分迪药业
分迪药业是一家致力于为癌症和病毒性感染等难以治疗的疾病开发免疫新疗法药物的新药研发公司。在传统蛋白降解剂的基础上，开创性地将蛋白降解和免疫自调机制相结合，并率先将人工智能（AI）、分子模拟和药物设计等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中，以加速高成药性的先导化合物的发现，推进免疫新疗法的“分子胶”新药上市。
6、万春医药
Seed Therapeutics（万春医药子公司）致力于利用和改造“分子胶”类药物分子，通过TPD攻克此前被视为不可成药的靶点。2020年11月，宣布与美国礼来公司签订开展研究合作和授权协议，共同研究开发一类通过TPD而发挥治疗作用的新化学实体（NCE）。
参考文献
[1] Schreiber S L . The Rise of MolecularGlues[J]. Cell, 2021, 184(1):3-9.
[2]Deshaies R J . Multispecific drugs herald anew era of biopharmaceutical innovation[J]. Nature.
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