聚焦药靶：从罕见病到新冠治疗，补体药物的研发之路

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免疫是机体识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥作用的一种生理功能；分为固有免疫系统和适应性免疫系统。补体系统是固有免疫的重要组成部分，参与人体免疫调节及免疫损伤性反应，由30可溶性蛋白和膜结合蛋白组成。其激活途径主要有经典途径（classical pathway）、旁路途径（alternative pathway）和凝集途径（lectinactivation pathway），它们的作用机制如下：

图片来源：文献[1]

补体的作用主要有三个。第一，活化后所形成的补体，可有效的溶解肿瘤细胞、细菌和病毒等。第二，通过清除免疫复合物以及凋亡细胞的方式实现对内环境的有效稳定，能有效地降低免疫疾病的发生率。第三，参与适应性免疫。补体具有一定的细胞毒作用，可以直接参与到免疫应答的效应阶段，还能参与到免疫记忆，这样也就能增强人们的免疫力。

补体系统的应用领域

根据查阅文献[2]，补体系统参与许多疾病的发病机制，包括罕见病和多种常见病。如中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）中的阿尔兹海默（AD）、视神经脊髓炎（NMO）、重症肌无力（gMG）等，眼病中的老年性黄斑变性（AMD）、葡萄膜炎、青光眼等，肾病中的非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、C3肾小球病（C3G）和IgA肾病等，以及血液病中的冷凝集素病、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、血栓性微血管病（TMAs）等。

图片来源：文献[2]

补体药物的最新研究情况

1、据不完全统计，截止2021年5月，处于临床阶段以上治疗药物27个，其中上市4个，预注册3个，临床3期9个，临床2期6个，临床1期5个。

2、治疗药物类型：其中单抗10个，小分子7个，多肽4个，蛋白2个，其它抗体药物4个。

3、靶点情况：其中针对C5靶点的药物12个，针对D靶点药物4个，针对C3靶点药物3个，针对C1靶点药物3个，针对其它靶点的药物5个。

4、药物汇总如下：

处于临床以上阶段的补体药物

重点药物介绍

1、Ravulizumab

Ultomiris（ravulizumab）是第一款也是目前唯一一款长效C5抑制剂，通过抑制终末补体级联反应中的C5蛋白发挥作用。C5蛋白是人体免疫系统的一部分，当它不受控制被激活时，会引发PNH、aHUS、抗乙酰胆碱受体(AchR)和抗体阳性重症肌无力等严重罕见病。PNH作为一种慢性的、威胁生命的罕见血液疾病，可能有各种各样的症状，如疲劳、吞咽困难、呼吸短促、腹痛、勃起功能障碍、尿色加深和贫血等。PNH患者缺乏保护血红细胞不被自身免疫系统损坏的特定蛋白，因此会出现红细胞溶血，慢性溶血最具破坏性的后果是形成血栓，可发生在全身各处血管中，损害重要器官并导致过早死亡。11年前上市的eculizumab改变了PNH患者的生活，但每隔一周就要输液一次，仍给患者及其家属带来诸多不便；而ravulizumab每隔8周给药一次，一年只用注射六七次，极大地改善了患者的生活。

Rravulizumab的作用机制

图片来源：kindney international report

2、Avacopan

Avacopan由ChemoCentryx开发，主要有3个适应症，包括抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎、C3肾小球病和化脓性汗腺炎。ANCA相关性血管炎是一种自身免疫性疾病，它是由多种诱因作用于人体，使得具有相关致病基因的人群体内的免疫系统产生ANCA，被抗体激活的白细胞会攻击我们全身的中、小血管，发生血管的炎症，坏死。2019年11月，ChemoCentryx在ANCA相关性血管炎的III期ADVOCATE试验的顶线数据显示，第26周avacopan组相比于强的松组的疗效具有非劣效性，延长时间至52周则具有优效性。2020年7月，ChemoCentryx向FDA提交NDA申请。

Avacopan的作用机制

图片来源：ChemoCentryx官网

3、Pegcetacoplan

2021年5月14日，美国FDA批准Empaveli（pegcetacoplan）上市，用于治疗成人PNH。Pegcetacoplan是一种C3抑制剂，它是与聚乙二醇聚合物偶联的合成环状肽，可以特异性结合C3和C3b。在治疗PNH成人患者的3期PEGASUS研究中，pegcetacoplan表现优于获批疗法，显著改善患者的平均血红蛋白水平，达到试验的主要研究终点。此外，FDA还授予pegcetacoplan治疗地图样萎缩（GA）的快速通道资格；GA属于AMD的晚期表现，主要特点是视网膜色素上皮细胞（RPE）、光感受器和脉络膜毛细血管层的不可逆性丢失。

Pegcetacoplan的作用机制

图片来源：Apellis官网

4、Danicopan

Danicopan是first in class的口服近端补体因子D（FD）抑制剂，能够控制脑室内出血（IVH）并预防C3介导的血管外溶血（EVH）。PNH的特征是补体介导的IVH，原因是受影响的红细胞上没有补体调节剂CD55和CD59。在开放标签的2期剂量寻找试验中，有10名未经治疗的溶血性PNH患者接受了danicopan单药治疗（每天100-200 mg三次）。主要终点为第28天和第84天的乳酸脱氢酶（LDH）以及血红蛋白的变化。结果显示十名患者达到了主要终点。后来有2例停药：1例为严重不良事件（天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高与突破性溶血同时发生，无后遗症解决），另1例为与安全无关的个人原因。最常见的不良事件是头痛和上呼吸道感染[3]。

Danicopan的作用机制

图片来源：ACHILLION官网

5、Cinryze

Cinryze（C1抑制剂）由武田研发公司，是美国首个和目前唯一帮助6岁儿科遗传性血管水肿（HAE）患者预防血管性水肿发作的疗法。HAE是一种罕见遗传病,会导致身体不同部位水肿（肿胀）反复发作，包括腹部、面部、足部、生殖器、手部和喉咙，这会导致疼痛并使患者变得虚弱；由于存在窒息风险，阻塞气道的HAE发作可能危及生命。据统计，世界范围内的发病率约为1/50000-1/10000。C1抑制剂蛋白是控制“补体”和“接触”系统所必需的，这些系统是血液对抗感染和引起炎症的重要部位；该蛋白水平低的患者这两个系统的活动过度活跃，导致血管性水肿的症状。因此，Cinryze被用于替代缺失的C1抑制剂，纠正缺陷并帮助预防或治疗血管性水肿发作。

Cinryze的作用机制

图片来源：Cinryze产品官方网站[4]

重点公司介绍

1、Alexion、Achillion

Achillion是一家处于临床阶段的生物医药公司，专注于发现并开发口服因子D抑制剂。2019年10月，Alexion公司宣布收购Achillion公司，共同开发治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），C3肾小球病（C3G），及其它补体替代途径介导的罕见疾病有效疗法。

Alexion公司是一家致力于罕见病药物开发的公司，除收购Achillion增加D因子抑制剂外，在C5抑制剂研发方面，Alexion公司已经经历了多次迭代。2020年12月，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，拟斥资约390亿美元，收购Alexion公司。通过收购Alexion，AstraZeneca将获得该公司在开发免疫学疗法方面的专长，并且与AstraZeneca本身的免疫学研发管线产生互补效应。

2、舒泰神、德丰瑞

随着新冠肺炎的全球爆发，补体研发管线纷纷针对新冠肺炎进行了布局。国内舒泰神子公司北京德丰瑞的BDB-001注射液针对COVID-19合并有严重肺炎和急性呼吸窘迫综合征的II / III期临床试验，已于2020年6年在中国和印度尼西亚开展。针对人 C5a 分子的单克隆抗体药物BDB-001，能特异性结合 C5a，使 C5a 丧失结合受体的能力，从而阻断其诱导的生物学功能，如中性粒细胞趋化、细胞内溶菌酶的释放、炎性细胞因子水平上升和氧呼吸爆发等，抑制炎症级联反应，从而控制炎症进一步发展，且不抑制免疫功能；同时，不影响 C5 裂解及膜攻击复合物（MAC）的形成，保留了补体介导的溶菌作用。未来，BDB-001有望在冠状病毒感染中预防肺炎重症化，降低重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征等的发生。

展望

近年来，补药药物已在发现和临床水平上取得了重要进展，包括C5、C3、D、C1等靶点在内的临床成功干预，不仅增强企业及投资者了对补体治疗的信心，更进一步推动了新一代补体药物的发展。目前有20余种不同成分和效应途径的补体治疗剂，未来将一步完善试验设计与诊断算法，将疾病分层诊断标准与大数据处理相结合，对正在进行的和未来的补体治疗剂试验中的临床结果进行更可靠的评估[5]。

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参考文献

[1] Ricklin D , Mastellos DC , Lambris J D . Therapeutic targeting of the complement system[J]. NatureReviews Drug Discovery.

[2] Zelek W M , Xie L ,Morgan B P , et al. Compendium of current complement therapeutics[J]. MolecularImmunology, 2019, 114:341-352.

[3] Risitano A M ,Kulasekararaj A G , Lee J W , et al. Danicopan: an oral complement factor Dinhibitor for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J]. Haematologica, 2020.

[4] 官网链接：https://www.cinryze.com/what-is-cinryze

[5]Mastellos D C , RicklinD , Lambris J D . Clinical promise of next-generation complementtherapeutics[J]. Nature Reviews Drug Discovery.

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