聚焦药靶：巨头竞赛、受中国公司青睐的c-Met，会打开什么样的格局？

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蛋白酪氨酸激酶( protein tyrosinekinase，PTKs) 可以通过催化羟基磷酸化来调节细胞内的信号传导过程。根据蛋白酪氨酸激酶结构中是否包含存在于细胞膜上的受体，可分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)和非受体酪氨酸激酶。其中c-Met是一种由MET原癌基因编码、主要在上皮细胞中表达的多功能跨膜酪氨酸激酶，存在于RTKs介导的信号通路中。c-Met信号通路对胚胎发育和产后器官再生期间的侵袭性生长具有关键作用。通常成人只有在伤口愈合和组织再生的过程中c-Met信号通路才被完全激活，但肿瘤c-Met信号通路能被癌细胞频繁激活，促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移[1]。据报道，c-Met信号通路在多种类型的实体瘤中均存在异常调节的现象，并且在结直肠癌肝转移，口腔鳞癌的形成、生长、转移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵袭、转移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等的发生发展中发挥重要的作用[2]。

图片来源：Clinical Cancer Research

一

c-Met基因异常引发的相关癌症

值得关注的是，c-Met基因异常表达的癌症类型中，好几种都和中国人群密切相关，最为典型的就是胃癌和结直肠癌，其中中国胃癌病人c-Met基因突变阳性率约为25%，结直肠癌病人c-Met基因突变阳性率约为15.3%。胃癌是全世界第四大常见的癌症，中国是全球胃癌最高发地区；根据全球疾病负担数据库(GBD)评估中国胃癌发病和死亡情况[3]得出：2019年胃癌发病人数612 821例，粗发病率为43.1/10万，年龄标化发病率为30.6/10万；死亡人数421 539例，粗死亡率为29.6/10万，年龄标化死亡率为21.7/10万。结直肠癌也属于中国高发疾病，发病率和死亡率均保持上升趋势；据我国肿瘤年报数据估算，2015年全国新发结直肠癌病例38.76万例，居癌症发病谱第4位，发病率为28.04/10万，而根据全球肿瘤流行病统计数据2020（GLOBOCAN 2020），预计我国2020年新发结直肠癌占所有恶性肿瘤的12.2%，跃居癌症发病谱第二位[4]。

c-Met在不同癌种基因异常表达[5]

二

c-Met相关的信号通路

肝细胞生长因子（HGF）是唯一已知的c-Met配体，活化的HGF的NK1（N端和K1）晶体结构和NK1-肝素复合物形成一个密封口袋，2分子的NK1头尾相连形成二聚体，这种结构表明NK1二聚体连接2分子的c-Met，因此HGF和c-Met结合以后，诱导c-Met形成二聚体的形式。c-Met二聚化以后，位于激酶催化区域活化环上的残基Y1234和Y1235发生自身磷酸化，紧接着位于C端尾部的残基Y1349和Y1356发生磷酸化，继而募集下游信号细胞间充质因子：生长因子受体结合蛋白2（GRB2）、GRB2相关结合蛋白1（GAB1）、含Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）、磷脂酶Cγ1（PLCγ1）、磷酯酰肌醇3激酶（PI3K）、v-src肉瘤病毒癌基因同源物（SRC）、信号传导子和转录激活子- 3（STAT3）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）等，再经级联式磷酸化反应将信号逐级放大，激活PI3K/Akt，RAS/MAPK，STAT3/JNK等信号通路，从而调节细胞的生长，存活，运动，增殖等一系列生物效应[6]。目前，针对c-Met信号通路，处于临床以上阶段的c-Met靶点药物以HGF受体（HGFR）调节剂为主，它能结合并中和HGF，阻止HGF和c-Met受体的结合，进而阻止下游信号通路的活化。

图片来源：文献[6]

三

c -Met激酶调节剂的研究情况

截止2021年6月中旬，将c-Met激酶调节剂的研究情况统计如下：

1、研究状态：其中上市药物3个，注册3个，III期5个，II期13个，I期20个，临床前40个。

2、适应症：其中转移性非小细胞肺癌19个，胃癌18个，肝癌10个，肺癌9个，转移性乳腺癌7个，转移性肾细胞癌7个，胶质母细胞瘤5个，激素难治性前列腺癌5个，转移性结直肠癌5个。

3、获批药物情况：目前有6款药物获批，其中包括2011年获批的crizotinib，2020年销量5.4亿美元；2013年获批的cabozantinib，2020年销量10.6亿美元；2020年获批的capmatinib，销量3500万美元；以及2021年获批的tepotinib、amivantamab和savolitinib。

4、将II期以上临床研究药物情况统计如下：

四

部分重点药物介绍

2021年2月，德国默克旗下EMD Serono宣布，FDA已加速批准口服MET抑制剂特泊替尼（tepotinib）上市，用于治疗成人携带MET外显子14（METex14）跳跃变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；此前，该药物已于日本获批上市。肺癌是全球最常见的癌症类型，2018年全球新确诊的肺癌患者达到210万例，其中死亡患者180万例，NSCLC约占肺癌患者的85％；在85%的NSCLC中，METex14是一种公认的致癌驱动因子，约占新诊断病例的3%~4%。Tepotinib的批准是基于一项有152名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者参与的VISION 2期临床试验，结果显示：tepotinib在初治和经治患者中的总缓解率（ORR，即肿瘤被药物破坏或缩小的患者比例）均达到43%。初治和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.8个月和11.1个月；67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上，30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。

2021年5月，由强生开发的amivantamab被FDA获批用于治疗成人在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变（EGFR ex20ins）阳性的转移性NSCLC。EGFR ex20ins是EGFR突变中的第三大类型，目前己发现120多种EGFR ex20ins，多发生于不吸烟的人群；在中国NSCLC患者中，EGFR ex20ins占EGFR基因突变的4.8%，在NSCLC患者中的发生率为2.3%。Amivantamab是一种全人EGFR- MET双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤的特性。它的疗效在81例接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFRex20ins阳性的NSCLC成人患者中进行了评估，主要观察指标是ORR；结果显示，在接受amivantamab治疗的患者中，ORR为40%， DOR为11.1个月。在病情缓解的患者中，有63%缓解持续时间≥6个月。

2021年6月22日，NMPA批准和黄医药的小分子c-Met抑制剂赛沃替尼（savolitinib）用于治疗METex14的局部晚期或转移性的NSCLC，这是国内首个申报上市的MET抑制剂，也是savolitinib的全球首个新药上市申请。它的获批是基于一项开放、II期研究，该研究纳入中国32个中心的70例METex14的患者，中位随访17.6个月的数据，结果显示：在疗效可评估的61例患者中，ORR为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，产生应答的中位时间为1.4个月，DOR为8.3个月。另外，和黄医药也在开发赛沃替尼的胃癌和结直肠癌适应症，均到了II期阶段。

五

部分重点公司介绍

目前，除国外大企业辉瑞的crizotinib、诺华的capmatinib、默克的tepotinib、强生的amivantamab，Exelixis的cabozantinib，以及国内企业和黄医药的赛沃替尼获批上市外，海和生物、浦润奥生物、豪森药业、广生堂等多家中国企业也在进行c-Met单靶点抑制剂的开发。除此以外，一些企业还在开发针对c-Met的双特异性抗体或双靶点激酶抑制剂，例如岸迈生物的EMB-01、贝达药业的MCLA-129。与上述以抑制c-Met受体的靶向药不同，还有企业在开发c-Met受体的激活剂，如Angion Biomedica开发的ANG-3777，目前处于III期临床的阶段。

参考文献

[1] Gherardi E , BirchmeierW , Birchmeier C , et al. Targeting MET in cancer: rationale and progress[J].Nature Reviews Cancer.

[2] 韩诚, 董照记, 刘晶晶,等. c-Met信号通路及其抑制剂研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2018(2).

[3] 曹毛毛, 李贺, 孙殿钦, et al. 2000—2019年中国胃癌流行病学趋势分析[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(01):102-109.

[4]王锡山.从中美结直肠癌流行病学特征看结直肠癌早诊早治的重要性[J].中华结直肠疾病电子杂志,2021,10(1):26-33.

[5]Comoglio P M , Giordano S , Trusolino L. Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction andexpedience[J]. Nature Reviews Drug Discovery.

[6] Comoglio P M , Trusolino L , BoccaccioC . Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach totargeted therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2018.

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