打破“不可成药”魔咒，SHP2抑制剂谁将率先突围？

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蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是哺乳动物信号传导中的关键控制元件，其生物学功能的偏差会引起机体调控紊乱而导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生。

其中，含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白，是一个理想的癌症干预靶标，主要表现在3个方面：

首先，SHP2是多条激活RAS信号通路的共有节点，激活RAS对癌细胞的生长和存活都非常重要，几乎所有的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）通过激活SHP2来启动RAS信号通路，因此一个合适的SHP2调节剂可以对不同的RTK基因突变“一网打尽”，有潜力成为广谱抗癌药物；

其次，由于蛋白酪氨酸激酶（PTK）与SHP2信号通路的重叠，SHP2抑制剂可以与激酶抑制剂联用对相互连接的信号通路进行双重抑制，这种组合疗法比单一疗法更有效，既不易产生耐药性，又能逆转PTK抑制剂的获得性耐药性；

最后，SHP2还参与程序细胞死亡检查点PD-1/PD-L1的信号通路，调节T细胞的活性。鉴于当前抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法在临床上的成功应用，SHP2调节剂作为PD-1/PD-L1抗体药的重要补充，作为小分子肿瘤免疫治疗药物备受临床期待。SHP2的激活突变在Noonan综合征以及多种癌症类型中被发现，包括白血病、肺癌、乳腺癌以及神经母细胞瘤。因此，SHP2是癌症治疗的潜在靶点，其调节剂的开发已成为当前抗癌新药研究的热点[1]。

图片来源：ScienceDirect

一

SHP2的结构及其参与的信号通路

SHP2是由Ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，含有2个串联的Src同源结构域（N-SH2/C-SH2）、催化位点结构域（PTP）和带有2个磷酸化酪氨酸位点的C-末端尾部组成，并参与多种生长因子、细胞因子、整合素及其他胞外刺激因素的下游信号转导。其中包括：首先，SHP2参与大鼠肉瘤（RAS）-胞外信号相关激酶（ERK）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）、Janus激酶／信号转导与转录激活因子（JAK／STAT）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、核因子κB（NF-κB）等多种细胞信号通路；并且，SHP2对于成纤维细胞生长因子（FGF），表皮生长因子（EGF）及胰岛素受体下游丝裂原活化蛋白激酶（MARK）／ERK信号通路的完全激活也是必要的。其次，在表皮生长因子受体（EGFR）下游，生长因子受体结合蛋白-2-相关结合体-1（Gab1）可以结合并激活SHP2从而参与RAS／Raf／MEK／ERK和PI3K／AKT信号通路，调节肿瘤细胞增殖、凋亡和耐药性等。SHP2可以在RASGTP酶活性蛋白（RASGAP）结合位点上将Gab1去磷酸化，使RASGAP与RAS激活分离。SHP2的PTP活性对于RAS完全激活是必须的，主要通过激活RAS-ERK信号通路调节细胞存活和增殖，从而参与肿瘤进展。另外，SHP2还参与P53信号传导以调节DNA损伤和复制[2]。

图片来源：文献[3]

二

SHP2与肿瘤

SHP2与乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌、宫颈癌及其他癌症类型密切相关。SHP2常被认为在肿瘤中发挥促癌作用，其表达水平高则提示肿瘤细胞易发生早期转移和预后不良，然而SHP2在肝癌细胞中却扮演“双重”角色，既可以发挥促癌作用，亦可发挥抑癌作用。在肺癌的发生、发展过程中，SHP2一直被认为具有促癌作用。然而，SHP2在肺腺癌A549细胞中却具有抑癌作用，SHP2抑制信号转导和转录活化因子3（STAT3）信号通路激活可能是其重要的分子机制。SHP2在不同的疾病类型中作用不同，甚至相反，以及在同一疾病中具有“两面性”，其作用的差异取决于细胞的异质性及SHP2参与调控信号通路的不同。另外，SHP2点突变在神经细胞瘤、黑色素瘤、肺癌、急性髓系白血病、乳腺癌等疾病中都有被发现，提示SHP2与肿瘤的发生和进展密切相关。

图片来源：文献[3]

三

SHP2调节剂的研究进展

1、研究进度：据不完全统计，目前该领域III期药物1个，II期临床药物4个，I期临床药物1个，临床前药物8个。

2、企业情况：在研究该靶点比较积极的企业中，其中AbbVie/Jacobio在研药物2个，Revolution在研药物2个，Evgen在研药物1个，Novartis在研药物1个，Genentech/Relay在研药物1个，Pfizer在研药物1个，LianBio/Navire在研药物1个。

3、适应症：主要集中在癌症领域，其中针对晚期实体瘤在研药物7个，转移性非小细胞肺癌在研药物4个，胰腺肿瘤在研药物4个，食道肿瘤在研药物3个，乳腺肿瘤在研药物2个，结直肠肿瘤在研药物2个，转移性头颈癌在研药物2个，鳞状细胞癌在研药物2个。

4、将目前处于在研阶段的SHP2调节剂统计如下：

四

重点药物介绍

根据目前SHP2调节剂的研究进展，可知在研的SHP2调节剂以小分子抑制剂为主，按照作用位点不同分为两大类，即催化位点抑制剂和变构位点抑制剂。催化位点抑制剂是靶向磷酸酶的活性位点，与酪氨酸磷酸酯底物竞争，这在高度同源性的PTP家族（如SHP1、PTP1B）中缺乏选择性，而且抑制剂必需的高电荷性官能团也导致细胞透膜性差和口服生物利用度低等问题。最近两年，通过定向高通量筛选获得的小分子变构抑制剂，与SHP2的非保守变构位点结合而稳定酶的非活性构象从而抑制SHP2的催化功能，相对其他PTP家族成员具有很好的选择性，并且具有较高活性和口服生物利用度。变构位点抑制剂的发现将SHP2抑制剂推向了临床应用。

1、RMC-4630

图片来源：Revolution公司官网

RMC-4630是由Revolution公司与赛诺菲联合开发的口服SHP2变构抑制剂。临床前研究显示，其对SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如：KRAS G12C、BRAF、KRAS扩增等。在该药的临床前期数据中，40例KRAS突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病控制率（DCR）达58%，其中KRAS G12C突变患者的DCR达75%。首次人体I期研究表明，RMC-4630在具有 KRASG12C、KRASG12D、NF1功能丧失和BRAF 3类突变的癌症中表现出抗肿瘤活性。基于这些发现，研究人员目前正在进行四项靶向治疗组合研究，包括RMC-4630与KRASG12C抑制剂sotorasib、检查点抑制剂pembrolizumab、MEK抑制剂cobimetinib的组合治疗。

2、JAB-3068和JAB-3312

加科思与艾伯维在2020年5月签署合作协议，双方将共同开发加科思自主研发的小分子抗肿瘤药SHP2抑制剂（包括JAB-3068和JAB-3312），目前正在全球三十多个临床中心展开SHP2抑制剂单药及联合用药试验。此前，加科思宣布，JAB-3312已分别完成与PD-1抗体派姆单抗(Pembrolizumab)以及MEK抑制剂比美替尼（Binimetinib）用药临床试验的首例患者给药。加科思是一家致力于原始创新及难成药靶点的抗肿瘤新药研究的公司，是全球SHP2研发的领先者之一，专长于SHP2/RAS、MYC、RB、免疫检查点和肿瘤代谢五大肿瘤细胞信号通路的肿瘤新药研究，其中JAB-3312在同类产品中有最强的活性，已有4个新药在中美进入临床I-II期阶段，共14个临床研究在开展中。

加科思临床阶段的候选药物（来源：公司官网）

3、TNO-155

SHP099由诺华开发的首个作用于SHP2的变构抑制剂，其以氨基吡嗪为母核，对其他PTP家族（包括SHP1）和激酶没有显著活性。根据SHP099与SHP2蛋白的晶体复合物，SHP099同时结合N-SH2、C-SH2和PTP结构域界面，与这三个结构域中的关键氨基酸残基产生氢键相互作用，通过变构机制抑制SHP2活性[4]。在后续的研究中发现SHP099具有剂量依赖的光毒性，而后对其进行了进一步的结构优化、提升理化性质、降低光毒性并最终得到了化合物TNO155。2021年2月，诺华启动了TNO155联合JDQ-443和spartalizumab的Ib/II期试验；2020年7月，启动与dabrafenib、trametinib、spartalizumab、LTT-462和LXH-254联合治疗晚期或转移性BRAF V600结直肠癌的Ib期试验；2019年12月，TNO-155联合LEE-011在中国获得临床试验默示许可，用于治疗选定的晚期实体瘤。

SHP099作用的变构位点（来源：文献[4]）

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参考文献

[1] 孔娇, 龙亚秋. 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展[J]. 药学进展, 2019, 043(007):517-526.

[2] 何芳, 龚海英. 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在肺癌中的研究进展[J]. 西部医学, 32(8):5.

[3] Song Z D , Wang M J , Ge Y , et al. Tyrosine phosphatase SHP2inhibitors in tumor-targeted therapies[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020.

[4] Lu S, Qiu Y, Ni D, et al. Emergence of allosteric drug-resistancemutations: New challenges for allosteric drug discovery[J]. Drug discoverytoday, 2020, 25(1): 177-184.