聚焦药靶：最热胃癌靶点CLDN18.2的研究进展

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作为细胞间紧密连接结构的关键蛋白，Claudins(CLDNs)家族广泛分布于各种上皮组织，至少27个家族成员，结构包括4个跨膜区和2个胞外环，均是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白，具有高度一致性，且这种一致性在跨膜区尤为显著。研究发现，CLDNs蛋白与上皮细胞维持渗透压、屏障功能以及细胞极性密切相关［1］，且参与对病原体的免疫防御过程。另外，CLDNs被证实在许多肿瘤的发生发展过程中存在表达模式的改变，将CLDNs谱系作为特异性标志蛋白的靶向治疗研究已得到广泛关注。

CLDNs的蛋白模型（图片来源：Cusabio）

CLDN18.2蛋白属于CLDNs家族成员，是CLDNs18的亚型之一，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等［2］。

图片来源：Journal of Hematology & Oncology

CLDN18.2表达的调节机制仍未完全清楚，目前认为其表达主要受CLDN18.2基因编码序列中的低甲基化基因序列CpG岛启动子和转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）调节。CLDN18.2的激活取决于转录因子CREB与CpG岛内的低甲基化位点的结合，CREB结合的位点为高度保守的TGACGTG序列，是位于CREB结合起始点至转录起始位点之间高度重复的核苷酸序列。肿瘤细胞的cAMP激活蛋白激酶A（PKA）后，活化的PKA进入细胞核，通过氨基端激酶诱导域（KID）磷酸化来活化CREB，在被PKA磷酸化后，CREB的转录活性会增加10～20倍，结合CpG岛启动子引起CLDN18.2的异常激活和过表达。同时，DNA基因序列的去甲基化亦被证实能显著增加CLDN18.2的表达，表明CLDN18.2的调节也与DNA甲基化相关［3］。

图片来源：Journal of Hematology & Oncology

1、研究情况：据不完全统计，目前在研药物38个，其中III期药物1个，II期药物2个，I期药物7个，临床前药物20个。

2、企业情况：其中北京天广实2个，科济生物2个，凯地生物2个，石药集团旗下子公司及附属公司2个，安斯泰来1个，江苏奥赛康1个，创胜集团1个，天境生物1个，安进/百济神州1个，传奇生物1个。

3、适应症：其中包含胃癌适应症药物24个，胰腺癌14个，食道癌5个，转移性食管癌3个，胰腺导管腺癌3个，胃肠道肿瘤2个。

4、将目前处于在研阶段的药物统计如下：

全球范围内靶向CLDN18.2靶点的产品类型涉及单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及抗体药物偶联物（ADC），以单克隆抗体在研数量最多，现将在研的重点药物统计如下。

（一）单克隆抗体

1、zolbetuximab

Zolbetuximab由安斯泰来开发，是一种first-in-class的嵌合单克隆免疫球蛋白G1抗体，与CLDN18结合，通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)介导肿瘤细胞死亡。FAST研究是一项II期随机临床试验，旨在评估zolbetuximab+表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）一线治疗CLDN18.2阳性晚期胃和胃食管交界（G/GEJ）或食管腺癌（EC）的疗效和安全性，并与单独EOX治疗进行比较，结果显示，在总体人群中，与单纯EOX化疗相比，EOX化疗的基础上加用zolbetuximab的无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）均显著改善；在≥70%的肿瘤细胞中携带中至强CLDN18.2表达的患者，这种显著的PFS获益仍然存在。后续的III期临床试验将以zolbetuximab 800/600 mg/ m2的剂量继续探索。

2、TST-001

TST-001是创胜集团旗下子公司迈博斯生物自主研发的CLDN18.2人源化单克隆抗体新药，可通过高亲和力特异性结合CLDN18.2蛋白，介导ADCC和CDC机制，直接靶向杀灭CLDN18.2表达阳性的肿瘤细胞。凭借先进的工艺技术，TST-001的岩藻糖修饰比例得以在生产中大大降低，进一步增强了TST-001的肿瘤杀伤活性。2020年4月，TST-001先后在中国、美国获批临床试验。在中国，TST-001拟批准用于单药或与标准治疗联用于CLDN18.2表达阳性的晚期实体瘤患者，包括但不限于胃/胃食管结合部腺癌，胰腺导管腺癌，胆管癌，胆囊癌，肺腺癌等。目前，TST-001正在美国及中国进行I期试验，以评估其安全性及耐受性，以及用于晚期实体瘤（包括但不限于胃癌及胰腺癌）患者的抗肿瘤活性。

3、AB-011

AB-011是科济生物开发的一款重组人源化抗CLDN18.2单克隆抗体注射液，这是我国自主研发的首个针对CLDN18.2的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。临床前研究结果显示AB-011具有良好的安全性和有效性，当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤活性。目前，AB-011正在中国开展治疗CLDN18.2阳性实体瘤的I期临床研究。

4、ASKB-589

ASKB-589是由奥赛康开发，是人源化兔抗体，是第三款国产靶向CLDN18.2抗体药物，2020年4月，奥赛康宣布ASK-B589的临床申请获得NMPA受理，拟用于CLND18.2阳性的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌、胰腺癌等恶性实体瘤，目前该药物处于I/II期临床试验。

（二）双特异性抗体

1、AMG-910

AMG-910是安进和百济共同研发的一款CD3/CLDN18.2双抗，也是首个在我国申报临床的CLDN18.2双抗。AMG-910就采用了安进的HLE-BiTE技术，延长了药物半衰期；通过与肿瘤细胞上的CLDN18.2和T细胞上的CD3结合，招募T细胞定向杀伤肿瘤细胞。目前针对胃和胃食管交界处胰腺癌患者的研究处于临床I期。

2、Q-1802

Q-1802是由启愈生物开发，是一款靶向PD-L1和CLDN18.2的双特异性抗体，一方面可通过CLDN18.2抗体介导的效应杀伤肿瘤，另一方面通过PD-L1抗体阻断PD-1信号，激活天然免疫和适应性免疫。经动物实验验证，其药效优于PD-L1抗体和CLDN18.2抗体的联用，能精准靶向到肿瘤组织，显著降低系统暴露量，降低副作用。2020年12月进入I期临床。

（三）CAR-T

1、CT-041

CT-041是由科济生物开发，是世界上第一个针对CLDN18.2靶向的CAR-T细胞疗法，用于治疗CLDN18.2阳性实体肿瘤患者。CT-041已向NMPA申请启动关键II期临床，并计划于2022年在美国、加拿大、欧洲及亚太国家开展相关试验。由于CAR-T的临床试验周期远短于其他药物，若一切顺利，CT-041有望于2022年下半年向中国国家药监局提交NDA，2023年向FDA提交生物制品许可申请（BLA）。

2、LB-1904

LB-1904是由传奇生物开发，靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。目前已经进入临床I期试验，用于治疗胃癌或胰腺癌。此外，传奇生物还启动了一项评价三个靶向CLDN18.2的CAR-T细胞制剂LCAR-C182A /LCAR-C182B /LCAR-C182C治疗晚期胃癌和胰腺导管细胞癌安全性、耐受性和有效性的开放性I期临床研究。

（四）ADC

1、CMG-901

CMG-901是康诺亚开发的一种CLDN18.2靶向抗体偶联药物，用于对标准治疗无效或进展的实体瘤的治疗。CMG-901选择MMAE作为细胞毒小分子，MMAE是一种抗有丝分裂剂，可阻止微管蛋白的聚合并因此导致细胞死亡。CMG-901通过结合CLDN18.2特异性地将MMAE运输至CLDN18.2阳性肿瘤细胞，一旦与肿瘤细胞结合，CMG-901将被肿瘤细胞内吞并释放MMAE达到杀伤肿瘤细胞的目的。2021年3月，FDA批准CMG-901进行胃癌及胃食管连接部癌I期临床试验的申请。

2、SYSA-1801

SYSA-1801是由石药集团巨石生物开发的一款靶向CLDN18.2的ADC产品，是全人源单克隆抗体-MMAE药物偶联物，临床前体外和体内的动物实验显示SYSA-1801能有效通过抗CLDN18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将MMAE毒素带入肿瘤细胞而起到治疗胃癌和胰腺癌的作用。去年11月，SYSA-1801已获FDA 孤儿药资格认定，拟用于胃癌及胃食管交界处癌。2021年6月，CDE批准SYSA-1801注射液用于晚期实体瘤的临床试验申请。此前，石药集团附属公司美国NovaRock 自主研发的CLDN18.2抗体药物NBL-015获FDA颁发的针对治疗胰腺癌的孤儿药资格认定。

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参考文献

[1] Günzel, Dorothee. Claudins: vital partners intranscellular and paracellular transport coupling[J]. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 2017, 469(1):1-10.

[2] Kumar V , Soni P , Garg M , et al. Emerging Therapies in the Managementof Advanced-Stage Gastric Cancer[J]. Frontiers in Pharmacology, 2018, 9.

[3] 徐良额, 何天阳, 张丽,等. CLDN18.2蛋白在恶性肿瘤治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2019, 46(06):51-55.

[4]种晓艺,蔡洁媛,张小田.CLDN18.2在胃癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(8):420-425.