聚焦药靶：PCSK9抑制剂，降脂领域的新星

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早发PCSK9又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1（neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC1），是前蛋白转化酶家族的第9大成员，主要来源于人体肝脏细胞，在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达。PCSK9蛋白由信号肽（包括30个氨基酸）、前结构域（122个氨基酸）、催化结构域（299个氨基酸）和富含半胱氨酸、组氨酸的C-端结构域（279个氨基酸）组成。目前发现PCSK9有两种基因变异，即功能获得型突变和功能缺失型突变。其中PCSK9功能获得型突变与家族性高胆固醇血症和心血管疾病有关；相反，功能缺失型突变者的LDL-C水平更低，心血管疾病发生率也更低［1］。

图片来源：ScienceDirect

一

PCSK9及其抑制剂的作用机理

大部分的LDL颗粒通过肝细胞膜表面的LDL-R进行清除。LDL和LDL-R结合后形成复合物被内吞，由于PH值下降，LDL和LDL-R复合物会发生分离，释放LDL-R返回细胞膜表面再次捕获LDL颗粒，进一步降低血浆LDL水平。而LDL颗粒则会在溶酶体内被降解。如果存在PCSK9，则将形成LDL和LDL-R－PCSK9复合物，此复合物将在溶酶体内被一起降解，包括LDL-R，这样就减少了LDL-R的再循环，减少了LDL颗粒的清除，从而使血浆LDL水平升高[2]。

PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9对LDL-R的降解，降低循环LDL-C水平。根据其作用机制不同，可分为3类：（1）反义寡核苷酸或小干扰RNA（siRNA）：通过基因沉默作用来抑制PCSK9合成。（2）单克隆抗体或模拟抗体蛋白物：直接抑制PCSK9蛋白与LDLR结合。（3）作用于PCSK9蛋白催化部位的小分子肽类：这类肽类可与PCSK9蛋白的催化部位结合使其发生变构，进而影响到PCSK9 蛋白与LDLR结合[3]。

图片来源：BioVendor

二

PCSK9抑制剂的研究进展

1、目前上市的PCSK9抑制剂有3个，其中包括安进的evolocumab（依洛尤单抗）、赛诺菲与再生元的alirocumab，以及诺华的inclisiran。具体信息统计如下：

备注：销量时间周期：2020.3-2021.3，数据来源：IMS

根据已上市药物的销量进行预测：可知未来五年市场呈现上升趋势，随着相关药物的陆续获批，2025年预测销量至少在50亿美元以上，年均复合增长率34.7%。

2、据不完全统计，从在研药物的企业上看：目前Monogenic Pharmaceuticals有4个，AFFiRiS有2个， AstraZeneca有2个，Betagenon有2个，Merck有2个，Pfizer有2个；此外，国内企业信达（1个）、柯菲平（1个）、恒瑞（1个）、君实（1个）、信立泰（1个）、瑞博生物（1个）等均在该领域进行布局。

3、将目前处于临床阶段的药物情况统计如下：

三

重点药物介绍

1、evolocumab

Evolocumab由Amgen公司开发的一种全人源IgG2单克隆抗体，靶向PCSK9蛋白，从而阻断与LDL-R的结合，用于辅助治疗原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常，以及联合其他降脂疗法治疗成人和青少年纯合子家族性高胆固醇血症。它的获批是基于多项临床试验的积极数据结果，其中TESLA是一项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在49例纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者（未接受血脂分离术治疗）中进行；在该研究中，与其它降脂治疗（例如他汀类药物、依折麦布）的联合使用，33例患者接受了evolocumab 420mg每月一次皮下注射治疗，16例患者接受了安慰剂治疗。结果显示，evolocumab相较安慰剂，第12周时LDL-C自基线的平均百分比变化的差异为-31%（95%CI:-44%,-18%;p<0.0001）,非HDL-C自基线的平均百分比变化的差异为-28%，Apo B自基线的平均百分比变化的差异为-21%，总胆固醇自基线的平均百分比变化的差异为-25%。

2、alirocumab

Alirocumab是由赛诺菲和再生元联合研发的一款针对PCSK9的单克隆抗体，该药是美国首个获批的PCSK9抑制剂，于2015年7月被FDA批准，2015年9月获EMA批准上市。2021年4月，FDA批准 alirocumab用于HoFH成人患者的新适应症上市申请（sBLA），此前获批的适应症为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和动脉粥样硬化心血管疾病事件的预防。本次新适应症的获批是基于一项随机、双盲的临床试验，其中45位患者每2周给予150mg 阿利西尤单抗，另外24位患者给予同等剂量安慰剂；治疗的同时，患者们也使用其他降脂药以降低LDL-C。其主要终点指标是LDL-C在12周治疗后相较于基线的降低程度。结果显示，在治疗12周后，alirocumab治疗组的患者LDL-C水平平均降低 27%，而安慰剂组平均升高了9%。

3、inclisiran

Inclisiran（ALN-PCSsc）由诺华研发的是一种长效的、通过RNA干扰（RNAi）方式抑制PCSK9合成的治疗制剂，一年只需要2次皮下注射，于2020年12月获批上市。作为首款靶向PCSK9的siRNA药物，inclisiran拥有特殊设计的GaINAc递送系统，首先和n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，从而进入肝细胞内；inclisiran进入肝细胞后，与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。它的III期研究ORION-9的结果已在ACC 2020科学大会发表：在纳入482名患有HeFH的成人患者中，第1、90、270和450天接受皮下注射inclisiran（剂量等同于300 mg）或安慰剂，结果显示inclisiran较安慰剂显著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%；在纳入1561名已经接受他汀或他汀+依折麦布降脂治疗但LDL-C仍高于70 mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，显示inclisiran可进一步降低LDL-C约52.3%, 且总体安全性良好。

4、tafolecimab（IBI-306）

Tafolecimab是由信达自主研发的用于治疗高胆固醇血症的抗PCSK9重组全人源单克隆抗体，通过抑制其对肝脏细胞表面LDL-R的结合，维持肝细胞表面LDL-R的表达，进而降低LDL-C水平。在2020年欧洲心脏病学会年会（ESC）上，公司公布了有关tafolecimab的临床研究结果，显示tafolecimab具有良好的安全性、耐受性及疗效，在所有接受tafolecimab给药的健康受试者和高胆固醇血症受试者中LDL-C均发生降低，分别在（-52.2%，-72.1%）和（-54.30%，-72.26%）范围内；且相较目前国内外上市的PCSK9抑制剂，tafolecimab初步展现了更长时间的给药间隔，潜在给药间隔可达6周甚至8周。

展望

Nature曾将PCSK9评为最具临床应用前景的治疗靶点之一［4］。对于PCSK9抑制剂的研究，在其作用机制、作用效果等方面已有一定成果，但在PCSK9抑制剂的具体病理生理机制方面尚不清楚，临床上应用中的疗效、耐药性、安全性及其副作用还有待进一步完善。

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参考文献

[1] 夏华松,吴延庆.PCSK9抑制剂研究进展[J].临床心血管病杂志,2018,34(2):108-112.

[2] 菊英,王箴.降脂领域的新星——PCSK9抑制剂[J].临床心血管病杂志,2017,33(9):821-824.

[3] Lintner N G , Mcclure K F , Donna P , et al. Selective stalling of human translation through small-molecule engagement of the ribosome nascent chain[J]. PLoS Biology, 2017, 15(3):e2001882-.

[4] Pasta A, Cremonini A L, Pisciotta L, et al. PCSK9 inhibitors for treating hypercholesterolemia[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2020, 21(3): 353-363.