聚焦药靶：CD73，成为攻克实体瘤的新希望

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人CD73是由NT5E基因(位于6q14-21)编码的523个氨基酸组成的多功能跨膜糖蛋白，相对分子质量为70 000，其通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在细胞膜上。CD73蛋白由3个结构域组成，N端结构域(27-317AA)包含2个锌离子结合位点和至少1个位于311位天冬氨酸的N-糖基化位点；C端结构域(337-549AA)含有底物结合位点，并通过GPI锚定器非共价结合到质膜上；N端和C端结构域通过一个短螺旋(318-336AA)连接，其可控制酶的运动。因此，CD73存在“开放”和“封闭”两个构象，而催化反应需要CD73从开放构象转换为封闭构象，后者可暴露活性结合位点，允许底物结合[1]。

图片来源：Universität Leipzig

研究发现，CD73广泛表达于人体多种组织细胞表面，包括淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞，控制多种生理作用，如上皮离子交换、液体转运、血小板功能、组织乏氧以及血管渗漏等[2]。主要参与以下几方面的生理作用：（1）影响嘌呤核苷酸的补救合成过程。CD73介导产生的腺苷，通过CD39和CD73来控制嘌呤核苷酸的生成，进而调控核苷酸的信号传递。（2）催化5'-AMP，生成的腺苷与 A1、A2A、A2B、A3腺苷受体结合，通过生物信号转导作用，产生不同的生理作用。（3）参与T细胞活化。CD73水解产生的腺苷可活化免疫细胞，对免疫细胞增殖产生影响，且可调节CD4+ CD25+Treg细胞，降低T细胞的免疫作用[3]。

图片来源：Frontiers

免疫疗法是一种新兴的干预手段，通过直接刺激排斥类型的过程或阻断抑制途径，改变患者的免疫系统以对抗癌症。研究表明，抗CD73单克隆抗体导致CD73细胞表面聚集，继而发生内化，从而抑制循环肿瘤细胞的外渗和定殖能力，进而抑制肿瘤转移[4]。现将靶向CD73药物的研究情况统计如下：

一

CD73抑制剂的研究进展

1、据不完全统计，从研究阶段上，目前尚未有上市的药物；其中II期临床药物4个，I期临床6个，临床前药物20个，发现阶段药物5个。

2、从适应症上看，多数用于肿瘤特别是实体瘤，包括转移性乳腺癌（5）、转移性结直肠癌（5）、激素难治性前列腺癌（4）、非小细胞肺癌（4）、胰腺导管腺癌（4）、黑色素瘤（3）、转移性头颈癌（3）、转移性卵巢癌（3）、转移性胰腺癌（3）、鳞状细胞癌（3）等。

3、从研究企业上看，Akeso Biopharma拥有药物2个、Arcus Biosciences拥有药物2个、Aurigene Discovery Technologies拥有药物2个、Evotec拥有药物2个、Exscientia拥有药物2个、TRACON Pharmaceuticals用于药物2个；此外，国内企业天境生物（2）、加科思（1）、上海迪诺（1）、复宏汉霖（1）等均在该领域进行布局。

4、将目前处于研究阶段的药物情况统计如下：

二

重点药物介绍

1、TJ-004309（TJD5）

TJ-004309是天境生物自主研发的人源化抗CD73单克隆抗体。该药能识别独特的CD73抗原表位，通过独特的“内二聚体”结合模式充分一直CD73酶活性，而且不存在高浓度抗体情况下出现的“钩状效应”。2021年2月，在中国完成了TJD5联合toripalimab治疗晚期实体瘤的II期联合用药临床试验的首例患者给药，预计于2021年内完成患者入组工作；此外，计划于2021年第四季度在美国启动TJD5用于治疗晚期实体瘤的II期“篮式研究”。

2、AB-680

AB-680是由Arcus Biosciences开发的第一个进入临床的小分子CD73抑制剂，具有出色的药代动力学特性，有着极低的清除率和长半衰期，目前正在评估其用于治疗晚期胰腺癌和转移性趋势抵抗性前列腺癌的联合疗法中。2020年，吉利徳通过3.75亿美元获得了与Arcus Biosciences共同开发包括AB-680在内等多个产品的权利。

3、oleclumab

Oleclumab由阿斯利康公司开发的CD73变构抑制剂，通过阻止CD73酶采用其催化相关的构象，导致CD73的聚集和内化。研究表明，在局部晚期或转移性T790M阴性、EGFR阳性非小细胞肺癌患者中，接受oleclumab+奥希替尼的患者，客观缓解率为40%，疾病控制率为80%；中位无进展生存期为6.5个月，6个月和9个月的无进展生存率分别为53.3%和26.7%；中位总生存期为21.9个月，6个月和9个月的总生存率相同，均为80%。

4、BMS-986179

BMS-986179是由百时美施贵宝开发的IgG2亚型CD73单抗，针对实体瘤的I/II期临床研究数据在2018年ACCR会议上公布，入组的受试者接受为期两周的BMS-986179单药导入期，然后接受BMS-986179与nivolumab联合治疗，研究显示BMS-986179在所有剂量下均能有效抑制肿瘤血管和肿瘤细胞中CD73酶的活性，而无剂量依赖性。

展望

未来，更多的研究将致力于完整深入地阐述调控CD73的酶活性及其参与的腺苷通路的理论，和进一步发掘CD73基因表达调控的机制。由此设计针对性的干预对策，从信号转导通路和酶活性调节来抑制CD73的功能，使之成为多种恶性肿瘤药物治疗的重要靶点。

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参考文献

[1]戚玉竹,刘静,张国君.核苷酸酶CD73在恶性肿瘤中作用和调控机制的研究进展[J].癌变·畸变·突变,2020,32(5):398-401.

[2] Allard D , Allard B , Gaudreau P O , etal. CD73–adenosine: a next-generation target in immuno-oncology[J].Immunotherapy, 2016, 8(2).

[3] 王琰,赵育洁,李琼,郭志坤.CD73在临床疾病中的研究进展[J].中华细胞与干细胞杂志（电子版）,2019,9(1):58-64.

[4] Terp M G , Olesen K A , EC Arnspang,et al. Anti-human CD73 monoclonal antibody inhibits metastasis formation inhuman breast cancer by inducing clustering and internalization of CD73expressed on the surface of cancer cells.[J]. The Journal of Immunology, 2013,191(8):4165-4173.