聚焦药靶：老靶点HER2研发热度只增不减，新药层出不穷

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人表皮生长因子受体家族（ErbB家族）包括 EGFR，HER2（ErbB2），HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）四个成员，属于酪氨酸激酶跨膜受体（RTK），均位于细胞膜表面, 具有相似的结构: 一个与配体结合的胞外区、一个单跨膜α 螺旋跨膜区和一个由胞内近膜区、酪氨酸激酶催化结构域及富含酪氨酸起调节作用的C端尾部区域组成胞内区。其中胞外区又可以分为4个亚结构域I、II、III 和IV区, 亮氨酸富含结构域I区和III区参与配体结合, 半胱氨酸富含结构域II区和IV区则参与受体的二聚活化。其中，人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, Her2/ErbB2) 的过表达与许多上皮细胞癌症的恶性化程度关系密切，近年来其抗体药物以高特异性、有效性和安全性等优势, 在肿瘤、自身免疫病等重大疾病的治疗中取得突破, 已成为全球医药产业中发展速度最快、潜力最大的领域之一。

图片来源：Verywell Health

Her2在结构上属于开放式构象, 一直处于活化状态，且不具有可溶性特异配体。在正常细胞中Her2的表达水平极低, 但在胚胎发育期表达量很高, 可以自发形成同二聚受体或配体诱导形成异二聚受体, 触发信号转导网络对细胞的增殖、分化、发育、黏附及迁移起重要的调节作用。在10%～34%的乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌症和肺癌等多种癌症中都存在Her2基因扩增或过表达的现象, 特别是在乳腺癌中已是公认的预测因子和治疗靶点[1]。Her2高表达肿瘤表现出极强的迁移性和浸润性、化疗药物敏感性差、愈后差、易复发等特点。目前已上市针对Her2的靶向药物几十余种，在研种类包括小分子抑制剂、单克隆抗体、双特异抗体及抗体偶联药物（ADC）、细胞疗法、肿瘤疫苗等，显著提高了患者生存率及中位生存期，成为实体瘤治疗的典范。

图片来源：Nature

一

HER2药物的研究情况

1、上市药物情况

据不完全统计，目前已上市的靶向HER2药物全球销售规模超过126亿美元。其中trastuzumab（曲妥珠单抗）和pertuzumab（帕妥珠单抗）近一年销量最高，ADC药物trastuzumab deruxtecan未来的增长趋势最显著。

备注：销量时间周期：2020.3-2021.3，数据来源：IMS

根据已上市药物的销量进行预测：可知未来五年市场呈现上升趋势，随着相关药物的陆续获批，2025年预测销量至少在150亿美元以上，年均复合增长率8.09%。

2、从在研药物的适应症上看，其中针对乳腺癌的药物134个，胃癌的药物51个，转移性非小细胞肺癌药物19个，转移性食管癌药物15个，卵巢癌药物15个，胶质母细胞瘤药物14个，子宫内膜样癌药物11个，转移性结直肠癌药物11个，胆道癌药物10个，腺癌药物7个，食道癌药物7个，头颈癌药物7个。

3、从在研药物的企业上看，其中Roche拥有该靶点药物8个，Genentech拥有7个，NantKwest拥有6个，NantCell拥有5个，3SBio拥有4个，Biocad拥有4个，Chugai Pharmaceutical拥有4个，EirGenix拥有4个，Immunwork拥有4个，Marker Therapeutics拥有4个，Refuge Biotechnologies拥有4个；国内企业齐鲁（5）、苏州康宁杰瑞（4）、海正（4）、恒瑞（3）、复宏汉霖（3）、百济（2）、康缘（2）、正大天晴（2）等也均在该靶点进行布局。

4、将处于临床阶段的在研药物统计如下（不包括生物类似物）：

二

重点药物介绍

（一）小分子抑制剂

1、afatinib（阿法替尼）

阿法替尼是由Boehringer Ingelheim开发的一种口服的、不可逆的、ERBB家族受体阻滞剂，能够阻断 HER1、HER2、HER4的信号，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。作为第二代酪氨酸激酶抑制剂中首个获批的不可逆ERBB家族受体阻断剂，LUX-Lung 3研究用于EGFR突变的IIIb期或IV期NSCLC患者的结果显示，相较标准化疗，阿法替尼可显著延缓疾病进展；LUX-Lung 6研究用于EGFR突变阳性的晚期肺腺癌亚洲患者的结果显示，与化疗组相比，阿法替尼组的中位无进展生存期（PFS）明显延长（11个月 vs 5.6个月）；此外，阿法替尼组的客观反应率（66.9% vs 23%）、疾病控制率（92.6% vs 76.2%）均较高在所有晚期肺腺癌亚洲患者中，阿法替尼组与化疗组的药物相关不良反应（≥ G3）分别为36%、60.2%。

2、pyrotinib（吡咯替尼）

Pyrotinib是由恒瑞医药开发的一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于HER1、HER2、HER4，这也是中国实体肿瘤中第一个基于II期的临床研究结果批准上市的抗肿瘤药物。在pyrotinib的注册II期临床试验中，Pyrotinib联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的中位PFS长达18.1个月。2021年8月，《临床癌症研究》期刊公布了一项真实世界、多中心研究的探索性最终分析数据，旨在评估吡咯替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者的疗效，结果显示，中位随访时间为18.5个月，整个队列的中位PFS为8个月，总生存期（OS）为19.07个月；其中，激素受体（HR）阳性患者的OS为22.33个月，而HR阴性患者的OS为14.52个月。此外，脑转移患者vs非脑转移患者的PFS为8.67个月vs 8个月，OS为13.93个月vs 20.93个月。

3、mobocertinib

Mobocertinib是由武田开发的一种能够有针对性地靶向作用于EGFR和HER2 20号外显子插入突变的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂。2020年4月，美国FDA授予了mobocertinib突破性药物资格，用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFR第20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。临床结果显示，mobocertinib在既往接受过含铂化疗的EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者中显示了具有临床意义的缓解，且缓解持续时间可长达17.5个月 [2]。

（二）单克隆抗体

1、曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是由罗氏开发的全球第一款HER2单克隆抗体，一经上市便取得巨大的成功，这也是目前临床上针对HER2阳性乳腺癌最常用的药物。它通过直接与癌细胞表面的HER2相结合，激活淋巴细胞释放细胞毒性物质，促使癌细胞凋亡。2021年7月，英国《柳叶刀》在线发表早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）研究报告[3]，对7项随机对照试验13864例早期HER2阳性乳腺癌女性接受曲妥珠单抗辅助治疗的长期获益和风险进行了荟萃分析。研究结果表明，对于早期HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗＋化疗与单用化疗相比，无论记录在案的患者特征和肿瘤特征如何，乳腺癌复发率和乳腺癌死亡率可减少三分之一。

2、帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是由罗氏在2012年研发上市的靶向Her2的单抗药物，和曲妥珠单抗与Her2蛋白的结合位点不同。帕妥珠单抗是跟Her2蛋白的CR1区域结合，可以阻止Her2与其他Her受体形成异源二聚体，阻断了Her2信号通路。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合使用则可以充分阻断Her2信号通路，起到协同增效的作用。帕妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的获批主要是基于持续长达8年随访的CLEOPATRA研究和来自中国人群的PUFFIN研究的两项研究结果，CLEOPATRA研究显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛可以使HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS延长51%，达到18.7个月，患者OS延长40%，生存期可延长至近5年；PUFFIN研究是CLEOPATRA的桥接研究，显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组较对照组患者的复发和死亡风险降低了31%，中位PFS为14.5个月，对照组为12.4个月。

3、margetuximab

Margetuximab由Incyte和MacroGenics开发，再鼎医药获得在大中华区的独家开发与推广许可。Margetuximab与曲妥珠单抗具有相似的HER2结合和抗增殖作用，通过对抗体Fc端进行工程化改造，增强了它激发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在2021 ESMO大会上，MacroGenics公司公布了其与抗PD-1抗体联用，一线治疗HER2阳性，PD-L1阳性的胃食管腺癌（GEA）患者的临床结果，显示截至2021年7月19日，在40名可以评估疗效的患者中，21名获得缓解（53%，95% CI，36%-69%）。在接受过至少一次病灶扫描的41名患者中，32名患者的肿瘤缩小（78%）；患者的疾病控制率为73%，中位缓解持续时间为10.3个月，中位无进展生存期为6.4个月；在12和18个月时，总生存率为85%；它具有成为一线治疗HER2阳性胃癌患者的潜力。

（三）双特异性抗体

1、zanidatamab

Zanidatamab是Zymeworks开发的一种双特异性抗体，百济神州拥有在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和推广的独家授权。2020年12月，美国FDA已授予zanidatamab突破性疗法认定，用于治疗HER2基因扩增的经治胆道癌（BTC）患者。它通过与HER的两个非重叠表位结合，产生多种作用机制，包括双重HER2信号阻断、增加HER2蛋白从细胞表面的清除，以及提高抗体介导的细胞毒性作用，从而提高抗癌活性。在2021 ESMO上报告的最新结果显示，zanidatamab与化疗联用，在28名可以评估疗效的HER2阳性转移性胃食管腺癌患者中，达到75%的客观缓解率（ORR）和89%的疾病控制率。在28名患者中，只有1名患者的肿瘤没有缩小；中位缓解持续时间为16.4个月，中位无进展生存期为12.0个月；预计在今年第四季度启动全球性3期临床试验。

2、KN-026

KN-026是康宁杰瑞自主开发的一款抗HER2双特异性抗体，可以同时结合HER2的两个非重叠表位，阻断HER2信号。2021年8月，NMPA已批准KN-026的药学变更补充申请，后续可以采用液体制剂开展临床研究。临床前研究数据显示，在HER2阳性肿瘤细胞株中，KN-026具备优效的肿瘤抑制作用；同时，KN-026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。目前，正在开展多项1/2期临床试验，包括针对HER2低表达或阳性乳腺癌、晚期HER2阳性胃和胃食管结合部癌及其他HER2阳性实体瘤等适应症。1期临床试验结果表明，KN-026具有良好的耐受性和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者中仍然表现出显著的抗肿瘤活性。

（四）ADC

1、trastuzumab emtansine（恩美曲妥珠单抗）

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是由罗氏开发的首个在实体瘤领域获批的ADC，更是首个应用于乳腺癌抗HER2治疗的ADC药物，具有靶向性和细胞毒杀伤的双重抗肿瘤作用，能有效突破抗HER2治疗耐药和患者生存期延长的瓶颈。2021年6月，T-DM1单药用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的适应症在国内获批，标志着我国晚期乳腺癌正式迈入抗HER2治疗ADC新时代。T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌适应症的获批，主要是基于EMILIA研究及中国桥接研究，结果显示与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著延长了患者的中位PFS（9.6 vs. 6.4个月, HR=0.650，P<0.001）和OS（30.9 vs. 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006），成为目前唯一能为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗带来OS获益的抗HER2治疗方案；另外，在ORR（43.6% vs. 30.8%，P<0.001）和缓解持续时间（DOR，12.6个月 vs. 6.5个月）上也显著获益。

2、trastuzumab deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan是第一三共/阿斯利康合作开发的靶向HER2的抗体偶联药物，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。其中，治疗HER2阳性乳腺癌患者的适应症已于2019年底获得美国FDA加速批准；治疗HER2阳性无法切除的晚期或复发胃癌患者的适应症已于今年9月获得日本厚生劳动省（MHLW）批准。DESTINY-Gastric01随机2期临床试验结果显示，将接受trastuzumab deruxtecan治疗的HER2阳性晚期胃癌患者和胃食管连接部腺癌患者与接受化疗的患者相比，ORR和OS获得具有统计学显著性和临床意义的改善，治疗组达到51.3%的客观缓解率；在预先指定的中期分析中，接受trastuzumab deruxtecan治疗的患者与接受化疗的患者相比，死亡风险降低了41%，中位OS也明显延长（12.5个月 vs 8.4个月）。

展望

随着基因工程和细胞工程的发展, 针对HER2靶点的新型药物和疫苗的不断出现, 以及对HER2与肿瘤发生与发展机制的深入研究, 将大大改变HER2阳性肿瘤的治疗现状, 为更多的患者带来福音。

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参考文献

[1] 常亮, 李晨辉, 高健. 靶向Her2的肿瘤治疗性抗体研究进展[J]. 药学学报, 2015(5):516-520.

[2] hou C , Ramalingam S , Li B , et al. OA04.03Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions: Results From EXCLAIM andPooled Platinum-Pretreated Patient Populations[J]. Journal of ThoracicOncology, 16( 3).

[3] Bradley R, Braybrooke J, Gray R, et al.Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13864 women in seven randomised trials[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(8):1139-1150.