聚焦药靶：P53的新药开发即将迎来破冰时刻？

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P53基因是细胞内一种重要的抑癌基因，位于人类17号染色体的短臂上，由11个外显子和10个内含子构成，编码分子量为53kD的蛋白。正常生理状态下，P53蛋白表达水平很低，细胞受到外界刺激后，如DNA损伤，原癌基因刺激等，P53蛋白表达水平升高，稳定性增强。P53蛋白的抗肿瘤作用主要是阻滞细胞周期的G1/G0期，使细胞不能进入S期，从而抑制细胞的生长；同时，P53蛋白可以进入细胞核，与特异DNA结合并促进基因的表达，对细胞抑制因子基因起到转录激活的作用。

图片来源：Nature

P53基因突变是许多肿瘤发生的重要原因之一，基因突变主要包括点突变和等位基因的缺失。有研究报道，在大约200多种不同肿瘤中，有50％的肿瘤带有P53基因突变［1］。P53基因突变可以导致P53蛋白正常功能的缺失，引发显性负向效应；另外，P53基因突变可以获得新的生理功能，如由抑制细胞增殖转换为促进细胞生长，诱导VEGF分泌，对抗肿瘤药物耐受，以及P53家族其他成员（P63和P73）的失活等等。近年来，随着分子生物学技术的快速发展，人们对于肿瘤产生的病因及发生发展的研究已经深入到分子水平。由于P53基因在细胞周期调控及诱导细胞凋亡过程中具有重要的生物学功能，同时在肿瘤中非常高频率的突变及功能失活，因此利用P53基因进行肿瘤治疗已经成为研究的热点[2]。然而，P53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，因此成药方面的挑战也不容忽视。 

图片来源：Nature

1、据不完全统计，从研究阶段看，目前调控P53基因的药物包括上市2个、III期4个、II期15个、I期10个、临床前33个、发现阶段10个。

2、从适应症看，其中用于急性髓性白血病药物12个，肝细胞癌8个，骨髓增生异常综合症6个，非小细胞肺癌6个，卵巢癌5个，乳腺癌4个，胶质母细胞瘤3个，头颈癌3个，血液肿瘤3个，脂肪瘤3个，淋巴瘤3个，成神经细胞瘤3个，软组织肉瘤3个。 

3、从研究企业看，Aprea Therapeutics拥有3个，Incuron拥有3个，Ascentage Pharma拥有3个，Boehringer Ingelheim拥有2个，Innovation Pharmaceuticals拥有2个，MultiVir拥有2个；此外，国内企业无锡杰西（2）、深圳赛百诺（1）、德琪（1）、华夏英泰（1）、亚盛（1）等也均在该领域进行布局。

4、将目前处于临床以上阶段的药物情况统计如下：

目前，研究人员除了直接恢复P53蛋白的功能之外，也从P53信号通路的其它方面着手，例如使用MDM2抑制剂阻断P53的降解。此外，还在开发基于PROTAC、mRNA等创新技术的潜在疗法，以及多种不同作用机制的联合疗法等，以探索它们在治疗携带P53突变癌症方面的潜能。

1、gendicine

Gendicine是由深圳赛百诺研发的携带有野生型P53基因的重组人P53腺病毒注射液，是2003年由中国批准的世界上第一个基因治疗产品。它可通过表达抑癌基因P53，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而瀑布性增强抑癌作用，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从而实现杀伤肿瘤的目的。基于在30,000多名患者中使用12年的商业应用，以及超过30种已发表的临床研究，gendicine已展示出色的安全性，并且与化学疗法和放疗疗法相结合时，已显示比单独的标准疗法明显更高的反应率。在适应症上，除头颈癌外，gendicine还成功地用于治疗各种其他癌症类型和疾病的不同阶段；13项已发表包含长期生存数据的研究表明，gendicine联合疗法可产生无进展生存时间，该生存时间明显长于单独的标准疗法。

2、eprenetapopt

Eprenetapopt（APR-246，又名PRIMA-1MET）是由Aprea Therapeutics研发的一种小分子，被证明能够将突变和失活的P53蛋白恢复成野生型P53的构象和功能，并将其重新激活，从而诱导人类癌细胞的程序性细胞死亡。2021年1月，Aprea Therapeutics公布了eprenetapopt联合阿扎胞苷（AZA）、AZA单药疗法治疗TP53突变型骨髓增生异常综合症（MDS）的3期临床试验的主要结果。结果显示，该试验没有达到完全缓解率（CR）的主要终点：在数据截止时，与AZA组相比，eprenetapopt+AZA组的CR更高，但没有达到统计学意义。在154例意向性治疗（ITT）人群中，eprenetapopt+AZA组的CR为33.3%（95%CI:23.1%-44.9%）、AZA组为22.4%（95%CI:13.6%-33.4%）(p=0.13)。在数据收集截止时，虽然某些次要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）的分析，似乎有利于eprenetapopt+AZA组，但没有统计学显著差异，2组的总生存期（OS）中位数相似。

3、QPI-1002

QPI-1002是由Quark制药公司开发的一类靶向P53基因的siRNA类药物，也是第一个用于人体全身给药的siRNA药物。它是合成的双链RNA寡核苷酸，对核酸酶具有抗性，设计用来通过RNA干扰的方式暂时抑制P53基因的表达。该药物目前已经获得美国FDA及欧洲EMA的孤儿药认定，并且其用于预防死亡捐献者肾移植患者出现的移植肾功能延迟恢复（DGF）适应症获得了美国FDA的快速通道指定。目前，苏州瑞博已与Quark达成合作，共同开发QPI-1002用于急性肾损伤。

4、KRT-232

KRT-232是由因美纳开发的一种与MDM2相互作用的强效和选择性小分子口服抑制剂，2021年4月，因美纳宣布与Kartos Therapeutics公司建立新的合作伙伴关系，共同开发TP53伴随诊断产品。KRT-232可激活P53水平以加速TP53野生型癌症中肿瘤细胞的死亡，目前已经进入治疗骨髓纤维化的全球3期临床试验，此前曾获得FDA授予治疗默克尔细胞癌和骨髓纤维化的孤儿药资格。

5、ALRN-6924

ALRN-6924是由Aileron Therapeutics开发的MDM2/MDMX双重抑制剂。此前研究者分析2名黑色素瘤患者接受ALRN-6924治疗前后的基因表达数据，结果发现，ALRN-6924治疗后激活了P53基因，并且肿瘤组织中代表CD8+T细胞的基因表达增加，IFN免疫应答相关基因的表达也上调，患者免疫系统活性得到提高。2021年7月，Aileron Therapeutics宣布在美国和欧洲启动ALRN-6924对接受化疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者化疗保护的Ib临床。

6、APG-115

APG-115是由亚盛医药开发的小分子MDM2抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-P53相互作用从而恢复P53肿瘤抑制活性，目前已在不可切除/转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的2期临床试验中获得积极结果。2021年 ASCO年会数据显示，APG-115联合帕博利珠单抗治疗对PD-1/PD-L1抑制剂耐药黑色素瘤患者的疾病控制率（DCR）达60.9％，ORR达到17.4％。

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参考文献

[1] Efeyan A , Serrano M . p53: Guardianof the Genome and Policeman of the Oncogenes[J]. Cell Cycle, 2007,6(9):1006-1010.

[2]张仁峰, 公蕾. p53基因与肿瘤治疗研究进展[J]. 现代免疫学,2016(36):150-153.

[3] Armstrong S. P53: the gene thatcracked the cancer code[M]. Bloomsbury Publishing, 2014.