聚焦药靶：肝细胞癌治疗的新曙光，GPC3的最新研究进展

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Glypican-3（GPC3）基因位于染色体Xq26上，主要编码具有580个氨基酸的70000 Da前体核心蛋白，也被称为DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5等，该蛋白可被切割为40 000 Da的N末端蛋白和可被单克隆抗体识别的C端蛋白。GPC3是硫酸乙酰肝素糖蛋白(HSPGs) 家族的一员，通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚连接于细胞膜上，广泛表达于人类胚胎。GPC3可通过胰岛素样生长因子、骨有关形成发生蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF) 或Hedge-hog信号调节细胞形态形成和生长，与多种细胞表面受体的相互作用调节其下游信号通路，从而调节细胞的黏附、增殖分化、侵袭迁移等生物学行为。

图片来源：ResearchGate

GPC3在多种实体肿瘤中高表达，而在成人正常组织中含量极少，因此有望成为多种实体瘤的治疗靶点。在成人组织中，GPC3只低表达于心脏、肺脏、肾脏和卵巢，极少量表达于骨骼肌、胰腺、小肠和结肠。与此同时，GPC3在肿瘤组织中的表达具有差异性：在肝细胞瘤（HCC）、非小细胞肺癌、睾丸和卵巢卵黄囊瘤、恶性黑色素瘤、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)、ESCC、睾丸生殖细胞瘤、结肠癌、肾横纹肌样瘤中为高表达，然而在卵巢癌、胆管癌、GC和间皮瘤中表达下调，被认为是这些肿瘤的抑制基因。

图片来源：Glycoforum

国际上近年批准上市的肝癌靶向药物寥寥无几，众多III期临床研究以失败告终。异质性被认为是肿瘤不能被治愈的最主要原因，而肝癌是异质性最强的恶性肿瘤之一。肝癌的高度异质性，使其至今为止没有发现相关的“癌基因依赖”，因此分子靶向疗法的疗效甚微。其中，HCC约占所有肝癌的90%。据弗若斯特沙利文的统计，2019年全球HCC患者人数达77.6万人，预计于2024年将增加至87.66万人，于2030年增加至100万人，2024年至2030年的复合年增长率为2.3%。我国是肝癌的高发国家，超过45%的HCC病例来自中国。我国的HCC患者人数于2019年达36.94万人，预计于2024年增长至41.65万人并于2030年增长至47.34万人，2024年至2030年复合增长率为2.2%。目前，针对HCC的治疗水平已大幅提升，从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和检查点抑制剂治疗，但总体治疗选择仍然十分有限，尤其是对于晚期肝癌患者，仅有少量的二线和后续治疗选择。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未满足的临床需求。研究表明，GPC3是HCC的可靠标志，可以在HCC早期协助确认病变的性质，可显著提高诊断的准确性。此外，基于GPC3靶点的治疗策略则主要集中在抗体药物，细胞治疗以及疫苗等方面[1-3]。

一

最新研究进展

1、据不完全统计，目前处于在研阶段的GPC3药物38个，其中II期临床1个，I/II期临床5个，I期临床17个，申报临床1个，临床前14个。

2、研究企业情况及适应症：其中科济药业在研3个、罗氏在研3个，药明巨诺在研2个，Cytovia在研2个，National Institutes of Health (NIH)在研2个，康诺亚生物在研1个，Boston Pharmaceuticals在研1个，Medarex在研1个，艺妙神州在研1个。适应症以实体瘤，特别是肝细胞瘤为主。

3、将临床以上阶段的药物及作用机制统计如下：

二

重点药物及企业介绍

1、GPC3抗体

作为一个创新靶点，GPC3的研发管线并不拥挤，绝大多数单抗仍处于临床前阶段。罗氏旗下中外制药（Chugai Pharmaceutical）的codrituzumab（GC33）是首个靶向GPC3的抗体，目前处于临床II期。但GC33的临床之路并不顺利，屡次遭遇滑铁卢。一项针对GC33在晚期转移性肝细胞癌患者的有效性的II期临床显示，GC33与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。GC33与安慰剂对比的mPFS为2.6个月vs1.5个月，mOS为8.7个月vs10个月。但是此项临床的亚分析结果表明，GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。2021年6月，中外制药重新启动了关于codrituzumab的I期试验，继续挖掘靶向GPC3的单克隆抗体在实体瘤中的临床价值。

图片来源：CreativeBiolabs

此外，中外制药在GC33的基础上还开发了一款靶向CD3/GPC3的双特异性抗体，即ERY974。ERY974抗体带有2个不同的可变区，其中一个识别肿瘤抗原GPC3，另一个用于结合表达CD3抗原的T细胞。双特异性抗体在T细胞和肿瘤细胞之间构成了免疫突触，将T细胞召集到肿瘤部位，从而激活T细胞免疫机制，介导T细胞杀伤GPC3过表达的肿瘤细胞。在剂量爬坡I期试验中，共入组29例受试者，剂量范围为0.003-0.81μg/kg。结果显示，20%以上的患者出现CRS反应和发热。0.81μg/kg剂量被证实不耐受；剂量低于0.81μg/kg时，ERY974耐受性良好，经过类固醇和抗IL-6R治疗后毒副作用可控。近期，针对ERY974开展了一项新的I期临床研究，旨在评价ERY974联用阿替利珠单抗(PD-L1)及贝伐珠单抗(VEGF)用于晚期肝细胞癌患者的安全耐受性和初步疗效数据，目前患者正在招募中。

图片来源：Science

2、CAR-T

BOXR1030是SOTIOBiotech公司领先的CAR-T项目，用于治疗表达GPC3的各种实体瘤。它基于专有的BOXR™平台，旨在提高T细胞在恶劣的肿瘤微环境中的适应性。临床前研究已经确定了BOXR1030的“bolt-on”转基因的作用机制，并证明了BOXR1030对抑制性肿瘤微环境具有抗性，与传统的GPC3 CAR-T细胞对比，在低氧和低葡萄糖条件下，均显示出T细胞增殖得到改善，具有更好的肿瘤杀伤能力；此外，在动物分离出的肿瘤浸润淋巴细胞中，对比对照细胞，BOXR1030对功能障碍的抵抗力更强，并且衰竭的标志物更少。BOXR1030的临床研究计划预计于2022年初开始。2021年12月，SOTIOBiotech宣布已获得2.8亿欧元的资金，以显著扩大和推进其临床管道。

SOTIO的研发管线（图片来源：官网）

科济药业的管线有2款靶向GPC3的CAR-T治疗产品，分别是CT011和CT017，均已进入I期临床。其中CT011治疗GPC3阳性实体瘤的临床试验申请于2019年获得国家CDE的默示许可，2020年在Clinical Cancer Research刊登临床结果，是全球首个靶向GPC3 CAR-T细胞治疗肝细胞癌的药物。研究在经过手术治疗、局部治疗或全身系统治疗后病情发生进展的患者中开展，临床结果显示，半年、1年、3年的生存率分别为：50.3%、42.0%和10.5%；PR（部分缓解）率达15%（2例），2例患者的生存时间分别达20.5个月和44.2个月；中位生存期为278天。安全性方面，在13例、12例和9例患者中分别观察到发热、淋巴细胞计数减少和CRS现象；8例患者出现1/2级CRS反应，1例患者出现5级CRS反应；没有患者发生3/4级神经毒性反应。此项结果表明，科济生物靶向GPC3的CAR-T疗法在人体内安全可控，且在晚期肝细胞癌患者中表现出一定的疗效。而基于新一代CAR-T技术平台CycloCAR开发的CT017，体内研究结果表明，在3种小鼠实体瘤模型（胰腺癌、乳腺癌和肝癌）中并且无需环磷酰胺预处理的条件下，较传统CAR-T细胞或IL-7/CCL19共表达的CAR-T细胞表现出更为显著的疗效。IL-7和CCL21可以改善肿瘤中CAR-T细胞和DC细胞的存活和浸润；免疫组化证实了CCL21可以抑制肿瘤的血管生成。

科济药业的研发管线（图片来源：官网）

吉凯基因开发的GB5011同样是一款靶向GPC3的CAR-T疗法，目前正在开展探索性临床I/II期研究，截至目前吉凯基因并未向CDE提交临床申请。除科济药业和吉凯基因外，华夏英泰、北京艺妙、恒润达生、上海医药、艾贝乐医药和原启生物等均在开发GPC3靶向CAR-T疗法，国内本土企业有望获得GPC3领域的突破。

吉凯基因的研发管线（图片来源：官网）

展望

尽管GPC3在HCC发生、发展中的作用机理还不是完全清楚，但其对HCC的诊断与治疗方面的影响已经显现。GPC3在病理学诊断方面，是诊断HCC的可靠指标之一；而其作为HCC分子靶向治疗的作用靶点，将为HCC的治疗拓展新的途径。相信随着对GPC3分子作用机制研究的不断深入，其应用前景将更加广阔。

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参考文献

[1] Feng M, Ho M. Glypican-3 antibodies: a newtherapeutic target for liver cancer[J]. FEBS letters, 2014, 588(2): 377-382.

[2]Murthy S S, Shen T, De Rienzo A, et al.Expression of GPC3, an X-linked recessive overgrowth gene, is silenced inmalignant mesothelioma[J]. Oncogene, 2000, 19(3): 410-416.

[3] Peters M G, Farias E, Colombo L, et al.Inhibition of invasion and metastasis by glypican-3 in a syngeneic breastcancer model[J]. Breast cancer research and treatment, 2003, 80(2): 221-232.

[4] Chen C, Huang X, Ying Z, et al. Can glypican-3be a disease-specific biomarker?[J]. Clinical and translational medicine, 2017,6(1): 1-6.