聚焦药靶：赛道竞争激烈，RSV药物谁能脱颖而出？

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呼吸道合胞病毒（RSV，Respiratory syncytial virus）是婴幼儿和老年人罹患下呼吸道疾病感染的主要病因。全世界每年约有3 400万5岁以下儿童遭受RSV的感染，其中约有340万儿童住院，16～20万儿童死亡，约有99% RSV感染的致死病例发生在中低收入的发展中国家；老年人的感染风险更高，每年大约3%-7%的60岁以上老年人会受到RSV感染。RSV主要感染气道上皮细胞并在细胞内进行复制，引起气道上皮细胞坏死、脱落以及粘膜腐脱，伴随大量的炎症介质释放，启动免疫和病理反应，使气道上皮结构遭到破坏和功能发生缺陷，成为引起相关疾病的始动环节。患者初期症状类似感冒，但如果不及时控制感染，疾病将迅速发展为有生命危险的严重下呼吸道感染，同时还可能会引发后续的哮喘和毛细支气管炎。

图片来源：VerywellHealth

RSV的基因组全长约15Kb，包含10个基因，编码11种蛋白，包括8种结构蛋白（F、G、M2-1、M2-2、 SH、N、P、L）和 3 种非结构蛋白（NS1、NS2、NS3）。其中融合蛋白（fusion protein , F）和粘附蛋白（attachment protein, G）是两个主要的包膜糖蛋白，F为典型的I型糖蛋白，经细胞蛋白酶裂解为F1和F2后具有生物学活性，能使病毒包膜与宿主细胞膜融合形成多核巨细胞，G蛋白为II型糖蛋白，能与宿主细胞膜受体结合，介导病毒进入宿主细胞内。相对于G蛋白，F蛋白变异少，相对稳定，因此是药物开发的重要靶点。

图片来源：ResearchGate

RSV-IGIV和帕丽珠单抗是目前被批准用于治疗RSV感染的被动免疫药物，可降低由RSV引起的下呼吸道感染的住院率。RSV-IGIV和帕丽珠单抗的价格较昂贵，使用帕丽珠单抗的患者需要每月注射，目前仅在少数发达国家RSV疾病高风险的高危婴幼儿中使用。因此，接种RSV疫苗是一种较为经济的预防RSV感染的方法。自上世纪50年代发现RSV以来，研究者一直在研发各种不同的RSV疫苗，如RSV全病毒灭活疫苗、减毒活疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗、亚单位疫苗和基于颗粒的疫苗等。由于安全性问题，RSV的疫苗开发已多年未取得突破性进展，至今尚未有任何RSV疫苗在全球获批上市。近年来，有几家公司研发的RSV疫苗及药物已完成了临床前研究，并在安全性、免疫原性和保护效果等取得了良好的结果，有些已经进入临床试验阶段，并将其试验结果公布。

1、据不完全统计，目前针对RSV开发的药物共102个，其中上市的药物有3个，包括用于治疗原发性免疫缺陷的RI-002，以及用于治疗RSV感染的RSV-IGIV和帕利珠单抗；还包括申请上市1个，III期临床10个，II/III期临床1个，II期临床15个，I/II期临床5个，I期临床36个，申报临床1个，临床前30个，多数被开发用于治疗RSV感染。

2、研究机构：其中Johnson & Johnson在研药物10个，AstraZeneca在研10个，GlaxoSmithKline（GSK）在研7个，Sanofi在研4个，Vaxart在研4个， AIMM Therapeutics在研3个，Merck在研3个，Moderna在研3个；此外，国内企业爱科百发（3）、艾棣维欣、泰诺麦博等也均在该领域进行布局。

3、将目前处于II期以上在研阶段药物统计如下：

1、葛兰素史克：GSK3844766A

GSK3844766A（RSVPreF3）是GSK针对RSV相关的下呼吸道疾病开发的一款疫苗，在青年和老年人的 I/II 期研究中显示出有一定的安全性和免疫原性。2020年10月公布的数据显示，在免疫接种后一个月，候选疫苗与基线相比已引发了强大的体液和细胞免疫，其中RSV-A中和抗体增加了近10倍，IgG抗体增加了12倍以上。预计GSK针对GSK3844766A成人的AReSVi004研究的中期结果将于明年公布，并使用其专利AS01佐剂，最终数据则将在2024年公布；同时还将获得其未经调整的母体注射GSK3888550A的III期试验的数据。

2、Moderna：mRNA-1345

mRNA-1345是一种针对编码融合前F蛋白的RSV的疫苗，与融合后状态相比，它会引发更出色的中和抗体反应。mRNA-1345使用与Moderna的COVID-19疫苗相同的脂质纳米颗粒，并包含优化的蛋白质和密码子序列。2021年11月，Moderna宣布针对mRNA-1345的第II/III期研究的首位受试者已接受给药。一组针对65-79岁老年人的I期研究中期数据显示，单次50µg、100 µg或200 µg的mRNA-1345疫苗接种，将针对RSV-A的中和抗体滴度提高了大约14倍，将针对RSV-B的中和抗体滴度提高了大约10倍。

图片来源：Moderna

3、阿斯利康：nirsevimab

Nirsevimab（MEDI-8897）是阿斯利康正在开发的一种重组人IgG1κ单克隆抗体，通过B细胞分选获得的全人源抗体，靶向F蛋白的site 0表位。此前在一项针对1453人，24个国家的大型临II期研究中，显示该抗体显著降低了整个RSV流行季节中由RSV引起的下呼吸道感染的就诊病例数，使早产儿RSV感染的住院率减少了78.4％；Fc区通过YTE改造延长了半衰期，做到在RSV流行季只注射一针。此外，在安全性方面与安慰剂之间的不良事件相似。2017年3月，阿斯利康和赛诺菲达成了开发和商业化MEDI-8897的协议，根据协议条款，阿斯利康领导所有的开发活动和初步的监管批准、并保留生产活动，赛诺菲将领导商业化活动。

图片来源：赛诺菲

 4、强生：rilematovir

Rilematovir（JNJ-53718678）是一款新型的RSV融合蛋白抑制剂，能够特异性靶向病毒表面的融合蛋白并与之结合，抑制RSV融合蛋白介导的与宿主细胞膜的融合作用，阻止病毒进入。2021年3月，CDE公示显示rilematovir口服混悬液拟纳入突破性治疗，适应证为儿童RSV所致的中重度呼吸道感染。目前，强生正在开展多项关于JNJ-53718678的临床试验，包括一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床，旨在评估JNJ-53718678在上呼吸道感染RSV病毒的成人和青少年造血干细胞移植患者中的临床结果、抗病毒活性、安全性、耐受性、药代动力学等特性；在中国，一项在中国健康成人受试者中评估JNJ-53718678的药代动力学、安全性和耐受性的双盲、安慰剂对照、随机、单次给药和多次给药研究也正在进行中。

图片来源：ResearchGate

5、爱科百发：ziresovir

爱科百发的ziresovir（AK0529）是一款新型的RSV融合蛋白抑制剂，通过与RSV的融合蛋白结合从而阻止病毒进入人体细胞；同时也能通过阻止细胞与细胞间的融合，增强抗病毒效果。Ziresovir是全球首款成功完成住院婴幼儿II期概念验证临床试验的RSV药物，目前正在针对1-24个月大的婴幼儿患者进行III期注册试验。预计将在2022年下半年完成临床试验、向NMPA提交新药上市申请。从目前公布的临床II期结果来看，与安慰剂相比，1个月以上婴幼儿患者使用ziresovir治疗的S&S评分显著降低，病情能以加速缓解，且多剂量服用后能将患者的病毒载量最多减少98%，未观察到与药物相关的严重不良事件。爱科百发是一家创新的生物制药公司，专注于发现和开发新型疗法，以应对呼吸系统和肺部疾病方面未被满足的医疗需求。2021年6月，爱科百发向港交所主板提交上市申请。

图片来源：ACS

 6、艾棣维欣：ADV110

艾棣维欣的ADV110是一种含新型佐剂的潜在RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人，目前处于II期临床阶段。2021年6月，艾棣维欣宣布ADV110于澳洲顺利完成II期临床研究首批受试者接种。此前，艾棣维欣在澳大利亚完成了ADV110的I期临床试验，研究结果表明ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，其中低剂量组达到90%、高剂量组达到100%的比例。艾棣维欣是一家创新疫苗公司，依托成熟的内部技术平台开发了高价值预防性及治疗性疫苗管线，适应症包括针对新型冠状病毒、RSV及乙肝病毒 (HBV) ，病毒相关肿瘤等，这些疾病均为医疗需求远未得到满足的疾病。

艾棣维欣的研发管线（图片来源：企业招股书）

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