聚焦药靶：顶级药企斥巨资入局，RIPK1靶点如何成为潜力股？

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2022年1月，小分子新药研发公司爱科诺生物完成超5000万美元的B轮融资，主要用于推进旗下RIPK1抑制剂的临床试验、临床前开发，及国际业务合作。爱科诺生物成立于2017年，此轮融资让业界对此前创造两次重磅交易的RIPK1靶点再次引起了关注。此前，专注于RIPK1抑制剂研发的Denali Therapeutics与赛诺菲达成交易，总额达11.25亿美元；无独有偶，Rigel和礼来达成9.6亿美元交易，共同开发RIPK1抑制剂R552。该领域频繁融资和交易，使RIPK1成为最受关注的靶点之一。

苏氨酸蛋白激酶1 （RIPK1）是一种76kDa的蛋白，具有一个N末端激酶结构域、一个C末端死亡结构域和一个具有RHIM（受体相互作用蛋白同型相互作用基序）的中间结构域。其中C端死亡结构域介导与其他含死亡结构域的蛋白质的同二聚和异二聚，N端激酶结构域介导反式自身磷酸化以促进自身激活。RIPK1具有双重免疫调节作用，一方面可作为支架促进MAPK和NF-κB信号通路激活，从而促进炎症反应、细胞存活，并抑制细胞凋亡；另一方面，异常调控的RIPK1激酶活性将造成细胞坏死。RIPK1是 NF-κB 信号转导与死亡反应的细胞决定因素的主要调节剂，NF-κB 信号传导响应人类疾病中广泛的炎性和促死性刺激。2021年10月，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心朱正江课题组在《Nature Communications》刊发文章，发现在RIPK1缺失条件下，代谢物天冬氨酸会在饥饿的细胞和组织内累积，进而抑制了AMPK信号通路及细胞自噬，使得细胞饥饿应激调控障碍并影响机体存活。

RIPK1广泛表达于各种细胞类型，在脂肪、内皮、血管周围细胞簇中表达最为丰富，在免疫细胞簇（树突细胞、巨噬细胞和T细胞）也有所表达。研究发现，自身免疫疾病以及AL和SAD等神经退行性疾病的病理样本中均存在RIPK1激酶的激活。抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物已在治疗人类外周炎性疾病如类风湿性关节炎、结肠炎和银屑病等方面取得重大临床成功。然而，由于肿瘤坏死因子受体 2（TNFR2）介导神经再生，对中枢神经系统疾病的治疗是存在不安全的因素；RIPK1抑制剂在不影响TNFR2的情况下，能安全地改善中枢神经系统中有害TNF反应。因此，RIPK1抑制剂有可能成为替代TNF抗体的药物，进一步弥补TNF抗体的不足。RIPK1抑制剂有望用于治疗自身炎症和自身免疫疾病（包括牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等）；还有望用于治疗神经退行性疾病，业界已有脑渗透性抑制剂进入临床试验治疗人类肌萎缩性侧索硬化症受试者。

1、据不完全统计，目前在研药物24个，其中II期临床3个，I期临床7个，临床前药物14个。

2、在研究企业上，其中GSK在研药物6个，Denali Therapeutics在研4个，赛诺菲在研3个，Harvard University在研2个，Genentech在研1个，Boston Pharmaceuticals在研1个；此外，国内企业维泰瑞隆、劲方医药、爱科诺生物也均在该领域进行布局。

3、将目前处于在研阶段的药物信息统计如下：

1、GSK：GSK2982772

GSK2982772是最为有名的RIPK1抑制剂，是第一个通过DEL技术筛选并优化得到的临床分子。根据最新在活动期溃疡性结肠炎（UC）患者中的IIa期随机双盲试验中，患者按2:1 随机接受GSK2982772 60 mg 或安慰剂，显示在PD、组织学疾病活动性、临床疾病活动性或生活质量指标方面，未观察到治疗组之间的明显差异。然而此前，GSK2982772已在斑块状银屑病相关临床中得到了积极地结果，期待GSK2982772在自身免疫性疾病能够有进一步的突破。

2、Denali Therapeutics、 赛诺菲：eclitasertib

Eclitasertib （DNL758）是一款非脑渗透的RIPK1小分子抑制剂，开发用于治疗类风湿关节炎、银屑病等全身炎症性疾病。2021年6月，Denali Therapeutics和赛诺菲宣布已在皮肤红斑狼疮（CLE）患者中启动针对DNL758（SAR443122）的 2 期研究。Denali Therapeutics是一家生物制药公司，开发了一系列能够通过血脑屏障的候选产品，旨在治疗神经退行性疾病。该公司的Transport Vehicle（TV）平台是一项专有技术，能够将静脉给药的治疗性生物大分子（例如抗体，酶，蛋白质和寡核苷酸）有效的传递过血脑屏障，近些年与武田、渤健、赛诺菲等公司达成重磅交易。

3、艾伯维：ABBV-668

ABBV-668是艾伯维开发的RIPK抑制剂，通过抑制 RIPK1 和炎性细胞因子产生来调节炎症。它可能预防坏死性凋亡并减少 TLR4 驱动的炎症，从而使患有免疫介导疾病（例如 UC、CD、PsO）的患者受益，预计将在2022 年开始II期临床试验。在自身免疫领域，艾伯维一直积极布局下一代的药物补充Humira专利到期到来的冲击，期待未来ABBV-668能有好消息。

4、礼来、Rigel Pharmaceuticals：R552

R552是每天一次口服的RIPK1抑制剂，临床前研究被证实可以在小鼠中预防关节和皮肤炎症。目前，已在健康人群中完成了I期安全性测试试验，与竞品相比，显示出潜在的best-in-class的治疗状态。此外，Rigel 和 Lilly计划于 2022 年 1 月开展针对银屑病的2 期研究。Rigel Pharmaceuticals是一家专注于血液系统疾病、癌症和罕见的免疫疾病治疗的公司，目前拥有获批上市药物1个，临床及在研阶段药物若干。

5、劲方医药：GFH312

劲方医药自主研发的GFH312是国内首个获准进入临床试验的RIPK1抑制剂，2021年4月启动全球临床试验。临床前实验数据显示：GFH312在低剂量下可完全改善急性系统性炎症动物模型的死亡风险，并显著抑制神经系统炎症反应，使实验动物显著改善行动能力。劲方医药以未满足临床需求为出发点，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，深入研究肿瘤信号通路、肿瘤免疫微环境及免疫调节等领域的最新生物学机制，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症。产品管线包含十余个“全球新”项目，并有多个候选药物进入全球临床研究阶段。

6、维泰瑞隆：SIR1-365

2021年7月，维泰瑞隆SIR1-365的临床实验申请获得NMPA受理。这是维泰瑞隆申报的首个新药，在小鼠模型中验证了对于多发性硬化症和脓毒症的治疗效果。此前, SIR1-365已在美国和澳大利亚开过不同适应证的临床试验。维泰瑞隆聚焦于神经退行性疾病和炎症性疾病，由北京生命科学研究所的所长，美国科学院院士王晓东博士和北京生命科学研究所资深研究员张志远博士共同创建。

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参考资料

1、各企业官网

2、Mei X, Guo Y, Xie Z, et al. RIPK1 regulates starvation resistance by modulating aspartate catabolism[J]. Nature Communications, 2021, 12(1): 1-16.