AbTac、GlueTac、AutoTac等新技术持续赋能，一起来看Tac的最新研究进展

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靶向蛋白质降解（TPD）因其在治疗上可以调节传统小分子难以靶向的蛋白质而备受关注。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是利用细胞内天然的蛋白降解体系——泛素蛋白酶系统（UPS）实现目标蛋白（POI）的靶向降解；与此同时，相继涌现出各类新型嵌合体技术，包括分子胶、以及依赖溶酶体降解系统的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术、自噬靶向嵌合体（AUTAC）技术、自噬小体绑定化合物（ATTEC）技术、分子伴侣介导的自噬（CMA）嵌合体技术等；此外，关于一些新技术包括RIBOTAC（核糖核酸酶靶向嵌合体）、PhosTAC（靶向蛋白去磷酸化嵌合体）、TF-PROTAC（转录因子靶向嵌合体）、ENDTAC（内源性嵌合体）、photoPROTAC（光可切换PROTAC）、BioPROTAC（基因编码靶向蛋白降解）等的报道，都可以参考此前的文章。今天，我们将重点对包括AbTac、GlueTac、AutoTac在内的靶向嵌合体技术做进一步的阐述，并对近期该领域的发展进行总览。

图片来源：文献[1]

1、AbTac

2021年1月，JACS期刊发表了加州大学旧金山分校科学家的研究文章[2]， 该团队发明了一种基于抗体的PROTAC技术，并以PD-L1靶点为例验证了其可行性。研究将PROTAC从小分子形式转换到抗体形式，即AbTAC。AbTAC形式上为双抗，一侧特异性结合膜连E3泛素连接酶（RNF43），另一端特异性结合靶蛋白。研究人员构建了靶向PD-L1的AbTAC，即PD-L1/RNF43双抗AC-1，结果显示在细胞学试验表面，AC-1可以高效诱导RNF43依赖的PD-L1降解。说明PROTAC的技术或可通过双抗来实现，并将靶点拓展到细胞表面。

2、GlueTAC

2021年10月，JACS上发表题目为“Covalently EngineeredNanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation”的文章[3]，作者是来自北京大学化学与分子工程学院陈鹏、林坚。该研究团队通过建立一个质谱筛选平台(MSSP)，用于快速识别抗原和Nb突变体之间的交联位点，挑选非天然氨基酸(PrUAA)的插入位点；随后将MSSP与遗传密码扩展(GCE)策略结合，设计了一个PD-L1特异性共价纳米抗体（GlueBody），与CPP-LSS结合产生GlueBody嵌合体——GlueTAC。该嵌合体能够高效降解PD-L1，持续激活T细胞和抑制肿瘤生长。

3、AutoTac

2022年3月，发表于Nature Communications上的一篇文章[4]展示了AUTOTAC可以靶向降解多种细胞蛋白的功能，它的自噬靶向配体(ATL)一端与靶标蛋白结合，另一端与自噬受体p62蛋白的ZZ结构域结合并将其激活，进而促进靶标蛋白的自噬降解。AUTOTAC 不仅可以介导单体癌蛋白的靶向降解，还可以介导易聚集蛋白的寡聚种类，包括神经退行性蛋白质病的标志性底物的降解；在表达转基因人类突变病理 tau 的脑特异性小鼠模型中，进一步证实了AUTOTAC靶向错误折叠蛋白质的治疗效果；另外，AUTOTAC既不需要靶蛋白的泛素化，也不需要 p62 介导的对靶蛋白上所述泛素链的识别，能够实现持续降解。

距离1999年TPD概念的提出，目前已经历20余年。在PROTAC进入临床之前，人们依然存在着多种疑问，它们会有药物一样的特性吗？它们在人类身上安全吗？它们会像预期的那样对目标蛋白起作用吗？它们会有治疗效果吗？令人鼓舞的是，2019年ARV-110和ARV-471获批进入临床，第一阶段临床试验的初步阳性数据对所有四个基本问题的回答都是肯定的。随着第一批PROTAC分子进入临床试验，各种靶向嵌合体技术已经准备好并致力于攻克那些被认为“不可治疗”的靶点。

图片来源：文献[1]

作为一种革命性技术，甚至有可能彻底重塑小分子药物竞争格局，靶向嵌合体技术吸引了众多药企关注的目光。国外做的比较早和比较好的初创公司有Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics、Vividion、Nurix、Oncopia Therapeutics等；与此同时，海外大厂辉瑞、拜耳、诺华等也纷纷加码。

Arvinas是探索PROTAC技术的先驱之一，其研发的ARV-110（bavdegalutamide）和ARV-471在前列腺癌和乳腺癌的临床数据上展示了巨大的应用潜力，为全球靶向“难成药”靶点打开了一扇新的大门。2022年2月，Arvinas宣布完成bavdegalutamide的II期中期ARDENT 试验，继续证明了bavdegalutamide对患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性有临床益处。2021年7月，辉瑞以20.5亿美元与Arvinas达成共同开发并商业化ER降解剂ARV-471的协议；除此之外，Arvinas还与默沙东、基因泰克、拜耳等制药巨头建立了合作关系。

Arvinas的研发管线

C4 Therapeutics布局的靶点主要是跟肿瘤相关的，比如IKZF1/3、BRD9、EGFR、BRAF-V600E和RET等。2022年3月，C4 Therapeutics宣布FDA已授予 CFT8634 用于治疗软组织肉瘤的孤儿药认定 (ODD)。CFT8634 是一种针对 BRD9 的 BiDAC降解剂（PROTAC），用于治疗依赖 BRD9 的癌症，包括滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失的癌症。2021 年 12 月，FDA 批准了CFT8634 针对滑膜肉瘤和SMARCB1 缺失实体瘤患者进行1/2 期试验的IND申请；倘若试验顺利，预计将于2022年上半年开始给患者给药。2019年1月，C4 Therapeutics与百健和罗氏分别达成4.15亿美元和9亿美元的合作协议。

C4 Therapeutics的研发管线

Kymera Therapeutics专注于用蛋白降解技术治疗癌症和免疫性炎症，布局的靶点有IRAK4、STAT3等。进展最快的是KT-474，目前处于I期临床阶段，正在开发用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等。2020年7月，Kymera Therapeutics与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。

Kymera Therapeutics的研发管线

Nurix专注于开发可供口服的降解剂，布局的靶点有BTK、CBL-B等。该公司进展最快的项目NX-2127，是一款具有双重活性的口服BTK降解剂，结合了靶向BTK降解剂的活性和免疫调节酰亚胺药物(IMiD)类的治疗活性，用于治疗各种B细胞恶性肿瘤。目前正在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤患者中进行评估，该研究 1a 期剂量递增部分的初步数据表明，所有受试者的 BTK 都有临床意义的降解。

Nurix的研发管线

国内药企同样不甘落后，海创药业、百济神州、海思科、开拓药业、亚盛药业、亚虹医药、科伦药业等超过20家药企布局该领域，有潜力赶超海外。下表是国内在研的靶向嵌合体技术的管线情况：

国内部分靶向嵌合体技术（仅PROTAC、分子胶）的研发情况

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参考资料

[1] Zhao L, Zhao J, Zhong K, et al. Targeted protein degradation:mechanisms, strategies and application[J]. Signal Transduction and TargetedTherapy, 2022, 7(1): 1-13.

[2]Cotton A D, Nguyen D P, Gramespacher J A, et al. Development ofantibody-based PROTACs for the degradation of the cell-surface immunecheckpoint protein PD-L1[J]. Journal of the American Chemical Society, 2021,143(2): 593-598.

[3] Zhang H, Han Y, Yang Y, et al. Covalently Engineered Nanobody Chimerasfor Targeted Membrane Protein Degradation[J]. Journal of the American ChemicalSociety, 2021, 143(40): 16377-16382.

[4] Ji C H, Kim H Y, Lee M J, et al. The AUTOTAC chemical biology platformfor targeted protein degradation via the autophagy-lysosome system[J]. Naturecommunications, 2022, 13(1): 1-14.

[5]各企业官网