捷报频频！国内双抗进入收获期，一起来看产品的最新进展

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2022年8 月，国内康方生物宣布，CDE 已受理其开发的PD-1/LAG-3 双特异性抗体AK129 的IND 申请，用于治疗癌症。AK129 是康方生物独立研发的第三个双抗新药，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）市场前景广阔，被认为是继CTLA-4 和PD-(L)1 之后治疗癌症的最有临床前景和潜力的靶点之一，在调节T 细胞功能、促进肿瘤免疫逃逸中发挥至关重要的作用。LAG-3 也是继 PD-(L)1 和CTLA-4之后全球第3 个获批上市的免疫检查点。相关研究已证明LAG-3+PD-(L)1的联合疗法拥有良好的协同抗肿瘤效应，它们可能产生协同作用，导致效应T 细胞的耗竭。

作为国内免疫双抗领域龙头企业，康方生物首个双抗产品卡度尼利单抗于今年6 月获NMPA 批准上市，同时也是全球首款获批的PD-1/CTLA-4 双抗产品；另外一个PD-1/VEGF 双抗AK112已进入III 期临床。目前，国内双抗的竞争处于白热化阶段，除康方生物外，康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗KN046、恒瑞的SHR-1701纷纷进入III期。除此以外，再鼎、信达、泽璟、维立志博、翰思、齐鲁等双抗产品迈入II期，国内双抗开始逐步进入收获期。

双抗全称是双特异性单克隆抗体，其特征是可以特异性结合两种抗原或一种抗原的两个表位。根据国家药监局在2022 年4 月发布的《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，将双抗的作用机制主要归为以下三类：

桥联细胞：这类双抗一个抗原结合部位结合并激活免疫细胞，另一个的抗原结合部位识别肿瘤细胞上的特异性抗原，机制上可以招募免疫细胞（比如T 细胞和NK 细胞）至肿瘤区发挥杀伤作用。例如CD3×CD19 双抗，CD3×CD20 双抗等等。
桥联受体：肿瘤等疾病的发生、发展通常涉及多条信号，阻断单一信号可能不能完全抑制肿瘤的进展，有时还会引起其他通路的激活。双抗通过靶向细胞表面两个受体，抑制或激活两个信号同时发挥作用。例如PD-1×CTLA-4 双抗，HER2 双表位双抗等等。
桥联因子：双抗可以作用体内游离的因子，促进形成蛋白复合物发挥作用。例如emicizumab（RG6013）介导凝血酶的组装，经过设计的人源化双抗可以提供更低的免疫反应和更长的半衰期，可以提供更好的治疗效果。

一

临床试验开展情况

自首个双抗产品上市，概念得到验证后，越来越多的企业投入到双抗研究中。据不完全统计，双抗相关的临床试验数量以每年20.44%的速度持续增长。根据国家肿瘤临床医学研究中心在2021 年发表在EMBO 的文章统计，实体瘤相关临床试验占到55.2%，血液瘤则是44.8%，文章发表时，93.5%的临床试验仍处于临床I 期和II 期。

2011-2020 年双抗研究所处阶段及适应症

二

上市品种及靶点情况

截止目前，全球共获批8个双抗产品。尽管目前获批的产品不多，已有重磅产品诞生，其中艾美赛珠单抗（emicizumab）在2021年的销售额高达33 亿美元。

在靶点上，绝大多数是临床经过验证的靶点（CD3、BCMA、CD33等）；仅有少量靶点是还未成药的，还未成药的几个靶点设计的药物也多处于III期临床。

三

市场预测

根据弗罗斯特沙利文数据，2020年全球的单抗规模1749亿美元，预计2024-2030年行业增速4.2%。2020年双抗行业市场规模25亿美元，2024-2030年行业增速预计29.3%。双抗行业的增速高于单抗。

全球双抗/单抗药物市场规模和增速

（单位：十亿美元）

根据弗罗斯特沙利文数据，预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%；单抗市场规模579亿美元，2024-2030年增速16.7%。双抗行业增速高于单抗。

中国的双抗/单抗药物市场规模和增速

（单位：十亿美元）

四

交易情况

尽管全球范围内上市的双抗产品上市的产品不算多，但是产品相关的权益交易在近几年呈现非常活跃的状态。

双抗产品交易相关情况

根据统计，多数双抗项目交易时处于较为早期的阶段，其中不乏知名制药公司如安进、艾伯维、强生等。以今年为例，截至2022年8月共发生13起关于双抗的交易，交易总额高达24.76亿美元，主要集中在肿瘤、皮肤、血液、罕见病及眼科等领域。

五

国内企业平台及药物进展

1、康方生物

公司开发的Tetrabody 技术，是用于设计及生产四价对称双特异性抗体的技术。该专有技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC 难题。具体优势包括以下几点：优化构建格式及连接序列可实现更高的稳定性和表达水平；对称的形状造就均质性和更好的稳定性；四价设计可提高活性和临床疗效。

基于Tetrabody 技术，康方生物开发出了基于PD-1 的多种双特异性抗体，包括已成功获批上市的开坦尼（卡度尼利单抗注射液，AK104），PD-1×VEGF 双特异抗体（AK112）。临床研究结果显示，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗R/M CC疗法安全性可控，无新的安全信号，≥3级治疗相关不良反应(TRAE)发生率为60.0%。疗效方面，在10mg/kg剂量组中，无论PD-L1表达情况，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗的客观缓解率(ORR)为79.3%；针对CPS≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS<1的人群，ORR为75.0%；无进展生存时间(PFS)和OS数据尚未成熟。

2、康宁杰瑞

康宁杰瑞创建了一种基于Fc 的非对称双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（CRIB）平台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制问题。利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。

其中，KN046 是康宁杰瑞自主研发的PD-L1×CTLA-4 双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4 与PD-L1 单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1 高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。正在中美澳大利亚开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞状细胞癌、HCC、PDAC、胸腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验。在今年ASCO年会上，，康宁杰瑞更新了KN046单药作为不可切除局部晚期或转移性PDAC二线及以上治疗方案的II期研究结果。截至2022年1月10日，共入组21名患者，年龄中位数为57（51-64）岁。其中14例(66.7%)患者的ECOG PS为1，16例(76.2%)患者存在远处转移，及11例(52.4%)患者已接受过二线或以上系统性治疗。KN046中位暴露时间为4.1（2.1-6.4）周。

3、和铂医药

和铂医药开发的HBICE 分子是基于桥联细胞原理开发的非对称双抗技术，其特征是一端识别免疫细胞上的CD3 或4-1BB 分子，另一端识别肿瘤相关抗原。公司临床前双抗HBM7022，采用了“2+1”价设计，有两个CLDN18.2 识别区，其研发权益在2022 年4 月授权给阿斯利康，获得了高达2500 万美元的首付款和3.25 亿美元的后续里程碑付款和特权使用费。此前，和铂医药与华兰基因于2020 年9 月达成了的一系列合作中，其中就包括一个HBICE 的双抗项目。

4、友芝友生物

友芝友生物开发的YBODY 技术属于非对称全长双抗结构设计。采用YBODY 结构的抗体一端能够结合肿瘤细胞表面蛋白，另一端能够结合T 细胞CD3 分子，与CD3 的结合能够激活T细胞。YBODY 的Fc区采用了Knob-in-hole 和盐桥改造技术，一定程度上解决链间错配问题。CHECKBODY则是一类四价对称双特异性抗体设计，基于该平台开发的PD-L1×TGF-β双抗Y101D 在2021 年5 月获药监局批准进入临床。凭借双抗相关技术，公司与石药、科伦博泰、康哲药业达成相关合作。

5、岸迈生物

岸迈生物开发的FIT-Ig平台，是一类四价对称性双特异抗体技术，不需要额外设计氨基酸突变，也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术。原抗体的2个Fab 区以交叉方向直接串联融合，当在哺乳动物细胞中表达时，构建3 个片段完成正确组装。由于采用对称结构，不存在重链错配问题。目前，基于该平台研发的EGFR×cMET 双抗EMB-01 已经在中美都进入II 期临床阶段。凭借双抗相关技术，公司信达生物、特瑞思也达成多个合作协议。