有望治疗七八十种自身免疫性疾病？一起来看FcRn抗体药物的最新进展

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巴托利单抗是一种选择性地结合及抑制新生儿Fc受体（FcRn）的全人源单克隆抗体，该药物最初由HanAll BioPharma（简称“HanAll”）开发，2017年9月，和铂与HanAll签署战略合作协议，获得了HL161在大中华地区，包括中国大陆、香港、澳门和台湾开发的授权。巴托利单抗究竟有何魅力，能够吸引和铂和石药纷纷入局？这还要从它的作用机理谈起。

巴托利单抗的发展历程

FcRn 又称Brambell受体，是一种由Fcgrt 基因编码的非典型的Fcγ 受体（FcγRs）。FcγRs 对免疫球蛋白（IgG）的识别代表了一种重要的免疫调节方式，即能够不IgG 上保守的Fc 结构域相结合，再以IgG免疫复合物（IgG IC）的形式递送独特的抗原决定簇。这些抗原决定簇被装载到I 类和II 类MHC 分子上，随后刺激相关CD8+和CD4+ T 细胞。IgG主要由脾脏以及淋巴结中的浆细胞合成和分泌，常以单体形式存在，是血清中最主要的抗体成分。在大多数体液免疫过程中，无论是针对病毒还是细胞病原体的保护作用也都涉及IgG 所介导的效应子功能。IgG能够清除侵入人体的外源异物，FcRn则在人体内用于维持IgG水平，增长IgG抗体半衰期，减缓IgG在溶酶体中的降解速度。

研究表明，FcRn 广泛表达于各个组织的细胞中，其中包括与血管壁对齐的内皮细胞，肠上皮细胞、气道上皮细胞、胎盘合胞体滋养细胞、肝细胞、内皮细胞、髓样细胞以及支气管导管细胞等；此外，在造血细胞如B 细胞、巨噬细胞以及树突状细胞中也収现了高水平表达的FcRn，理论上可导致七八十种自身免疫性疾病。由FcRn 介导的抗原递呈过程不能影响各个部位的稳态免疫激活，是内源抗肿瘤活性及肿瘤免疫监视系统中的重要组成部分，该过程已被广泛认可的CD8+ T 细胞能够抗肿瘤方面的重要性相一致， 因此FcRn 介导的交叉递呈也能够启动肿瘤保护的机制。

近年来，随着基因工程和DNA 技术的发展，基于FcRn-IgG 治疗药物的开发引起了人们极大的兴趣。通过延长或减短工程化IgG 和白蛋白结合物的半衰期也已经成为许多新型治疗药物的设计基石。据不完全统计，目前在研的FcRn近十种，首款FcRn单抗Vyvgart（efgartigimod alfa-fcab）于2021年12月在FDA获批。

在研究企业上，诸多药企对FcRn药物持乐观态度，其中Alexion Pharmaceuticals（2）、Immunovant（2）是在该领域最多的企业；除此以外Argenx、Syntonix Pharmaceuticals、AnaptysBio也均在该领域进行布局。国内厂家除再鼎、石药和和铂外，领诺医药也有产品处于临床前研究阶段。

在适应症上，已知开展的试验包括针对全身型重症肌无力、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、免疫性血小板减少症、肌炎、新生儿溶血性疾病、膜性肾病、甲状腺相关性眼病等自身免疫性疾病。

部分在研的FcRn药物统计如下：

1、efgartigimod

Efgartigimod是argenx开发的一款抗体片段，旨在减少致病性免疫球蛋白G（IgG）抗体并阻断IgG循环。它是首个也是目前唯一在美国、欧洲和日本获批用于成人全身型重症肌无力治疗的FcRn拮抗剂，目前正在原发免疫性血小板减少症（ITP）和其他IgG抗体介导的自身免疫性疾病成人患者中开展临床研究。2021 年1 月，再鼎医药与argenx 宣布双方达成独家战略合作，以总价1.75 亿美元获得efgartigimod 大中华区（包括中国大陆、香港、台湾和澳门地区）的独家开发和商业化权利。2022 年7 月，NMPA接受efgartigimod α 注射液的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗成人全身性重症肌无力（gMG）患者。

Efgartigimod的获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性、多中心III期ADAPT试验的积极数据。结果显示，efgartigimod 达到主要终点及大部分次要终点；治疗组相较于安慰剂组有更高比例的患者为应答者（67.7%vs 29.7%；p<0.0001）。同时，efgartigimod 在该III 期临床试验中显示出良好的安全性。

2、nipocalimab

Nipocalimab(M281) 可抑制FcRn介导的IgG循环，减少致病性IgG，同时保持正常IgG的产生。该药物获FDA授予的预防胎儿和新生儿溶血病的孤儿药资格。2020年8月，强生以约65亿美元收购Momenta公司，获得了包括主要在研产品nipocalimab在内的研发管线项目。2022年1月，CDE将nipocalimab注射液纳入拟突破性治疗药物，用于全身型gMG的治疗。

根据2019年4月发表于《Clin Pharmacol Ther》的研究显示，静脉滴注60mg/kg的M281可诱导剂量依赖性血清IgG减少，每周多次的15或30mg/kg剂量M281可使IgG比基线水平平均降低约85%，并在24天内保持IgG比基线水平降低≥75%。此外，药物耐受性良好，无严重不良反应。

3、巴托利单抗

巴托利单抗是一种选择性地结合及抑制FcRn的全人源单克隆抗体，最初由HanAll BioPharma（简称“HanAll”）开发，2017年9月，和铂与HanAll签署战略合作协议，获得了HL161在大中华地区，包括中国大陆、香港、澳门和台湾开发的授权。巴托利单抗有望成为针对多种自身免疫性疾病的突破性疗法，正在大中华区开发包括重症肌无力（MG）、ITP、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、甲状腺相关性眼病（TED）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）及天疱疮（PV）等多种适应症。

2022年9月，一项巴托利单抗治疗NMOSD的1b期研究结果发表在《European Journal of Neurology》杂志，评估巴托利单抗联合激素治疗，在急性发作NMOSD患者的安全性、药效动力学和初步疗效。研究显示：与基线相比，第4周时EDSS改善1.3 ± 0.4（基线：4.0 ± 1.0；第4周：2.7 ± 1.3）；视神经炎受试者的LogMAR视力和SLCLS视力（2.5%）均较前改善，脊髓炎受试者的25英尺定时步行时间较前缩短。

4、rozanolixizumab

Rozanolixizumab 是优时比（UCB）开发的全长抗体，独特采用了皮下注射的方式。研究显示，发生剂量依赖性头痛和背痛的健康志愿者中，rozanolixizumab 的皮下给药比静脉给药的耐受性更好。2022年4月，UCB 公布了rozanolixizumab治疗成人全身性gMG 的3期MycarinG研究的积极结果，显示：药物达到了其主要终点，在第43天重症肌无力-日常生活活动（MG-ADL）总分与基线相比发生了具有统计学意义和临床意义的变化。所有次要终点也达到统计学意义。在安全性上，rozanolixizumab耐受性良好，未发现新的安全信号。公司预计在2022年第3季度开始向美国、欧盟和日本提交监管文件。

5、orilanolimab

Orilanolimab (SYNT001)是一种FcRn单抗，有望能改善多种由IgG介导的罕见病的治疗。该药物最初由Syntimmune公司开发，后由Alexion收购；2020年12月，阿斯利康拟斥资约390亿美元，收购Alexion公司；该药物正式纳入阿斯利康管线。目前，orilanolimab正在1b/2a期研究中进行评估，治疗温热自身免疫性溶血性贫血（WAIHA）患者和寻常型PV或PF患者。

参考资料

1、Howard Jr J F, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Neurology, 2021, 20(7): 526-536.

2、Ling L E, Hillson J L, Tiessen R G, et al. M281, an anti‐FcRn antibody: pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety across the full range of IgG reduction in a first‐in‐human study[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2019, 105(4): 1031-1039.

3、Yan C, Duan R S, Yang H, et al. Therapeutic Effects of Batoclimab in Chinese Patients with Generalized Myasthenia Gravis: A Double-Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Study[J]. Neurology and therapy, 2022, 11(2): 815-834.

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