开拓药业发表双靶点降解剂GT19715最新研究结果，良好的抗急性髓系白血病和淋巴瘤疗效值得期待
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2022年10月13日，开拓药业宣布其与美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）联合撰写，关于GT19715对急性髓系白血病（AML）和淋巴瘤的杀伤作用的文章，已于2022年10月刊发在Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia杂志。
2019年3月，开拓药业与北京大学（“北大”）签订技术转让协议，拥有北大来鲁华教授课题组研发的c-Myc蛋白抑制剂的全球知识产权和产业化权益。北大来鲁华教授课题组首次提出了“配体云”围绕“蛋白云”的结合模式，并利用计算机辅助药物设计，合成发现了一系列新型的靶向c-Myc蛋白的小分子抑制剂，相较于市场上的其它抑制剂，其活性有了很大的提高。
关于GT19715
GT19715是新型C-Myc/GSPT1双靶点降解剂，目前处于临床前研究阶段，它是GT19630的盐型。该研究在无细胞、细胞实验和动物实验中进行了测试，结果显示：
GT19630能有效降解HL-60细胞中的c-Myc蛋白(IC50 = 1.5 nM)。
GT19630在无细胞体外亲和实验中与C-Myc相结合，蛋白酶体抑制剂ixazomib完全阻断了GT19630对c-Myc的降解。
GT19715在HL-60细胞中的IC50为1.8 nM，显著低于CFU试验中正常骨髓系细胞的IC50 40.2 nM，提示有治疗窗口。
除了对c-Myc有降解作用外，蛋白质组学分析显示GT19630还显著降解对白血病干细胞（LSC）存活起重要作用的GSPT1蛋白 。
研究表明GT19715具有具有良好的临床前抗淋巴瘤和白血病疗效，为其临床开发提供了理论依据。
关于c-MYC
c-MYC是原癌基因MYC编码的转录因子，是调控肿瘤细胞增殖生长、驱动肿瘤发生发展的核心因子之一。在恶性肿瘤中c-MYC常处于激活状态，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌和胶质母细胞瘤。近年来，有研究显示c-MYC在某些特定情况下，如缺乏生长刺激信号等，可引起肿瘤细胞死亡，表明c-MYC对肿瘤细胞的调控存在两面性，提示恶性肿瘤中高表达的c-MYC或可成为新的治疗方向。
目前，全球部分在研的c-Myc药物统计如下：
关于GSPT1
GSPT1是一种翻译终止因子，它通过结合eRF1识别终止密码子，迫使蛋白质在翻译后与核糖体分离。GSPT1下调可导致多种肿瘤细胞关键蛋白的异常表达，抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡。研究显示：在HL-60细胞的异种移植动物模型中，GT19630有效地降解GSPT1。
关于双靶点降解剂
2021年5月，华中科技大学同济药学院李华教授、周宜荣副教授和沈阳药科大学无涯创新学院陈丽霞教授作为共同通讯作者，在Journal of Medicinal Chemistry 刊发了相关文章，提出了双重靶向降解药物（Dual PROTACs）的设计新概念。研究将PROTAC和双靶向的概念结合起来，制造能够同时降解两个完全不同通路靶点（EGFR和PARP）的Dual PROTAC，不但同时降解两个靶点，同时吸收PROTAC和双靶点药物的优势，且有望达到和双抗体类似疗效，并仍然相对保持小分子药物的优点。
与此同时，由于分子量增大，会使Dual PROTACs在成药性和药代动力学方面带来一定的问题。解决的办法包括：一是采用纳米载药系统进行递送以改善药物的吸收；二是简化抑制剂部分，保留最小药效团。
关于开拓药业
开拓药业是专注于自主研发同类首创及同类最佳的肿瘤药物及雄激素受体（AR）相关疾病药物的新药研发公司，目前已有7 款临床阶段的在研产品，如两款雄激素受体(AR)拮抗剂、ALK-1单抗、AR-PROTAC化合物、PD-L1/TGFβ双靶点抗体、mTOR激酶靶向抑制剂和Hedgehog抑制剂，以及正在进行临床前研究的ALK-1/VEGF双抗和c-Myc抑制剂等。公司经过多年的发展，以雄激素受体(AR)相关疾病为核心，研发多通道产品组合，产品覆盖全球高发病率癌症及其它未满足临床需求的疾病领域，包括新冠肺炎、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、脱发和痤疮等。
参考文献:
1、Nishida Y, Scruggs D A, Ayoub E, et al. AML-147 C-MYC Targeting by Degradation: Novel Dual c-Myc/GSPT1 Degrader GT19715 Exerts Profound Cell Kill In Vitro and In Vivo in Acute Myeloid Leukemia and Lymphomas[J]. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2022, 22: S218.
2、Zheng M, Huo J, Gu X, et al. Rational design and synthesis of novel dual PROTACs for simultaneous degradation of EGFR and PARP[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(11): 7839-7852.
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