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2022年11月2日是OrsoBio 忙碌的一天，公司在这一天公布了四项药品收购，其中包括：（1）从安斯泰来全资子公司Mitobridge收购ACMSD 抑制剂；（2）从Phenex 收购LXR 抑制剂TLC-2716；（3）从盐野义（“Shionogi”）收购ACC2 抑制剂TLC-3595（S-723595）；（4）从耶鲁大学获得全球独家授权，开发新型线粒体原生载体TLC-1235。与此同时，公司宣布（5）启动TLC-6740的 IND 研究，用于治疗严重脂肪营养不良患者，计划于2023年启动首次人体试验。
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OrsoBio是一家私营的临床阶段生物制药公司，致力于开发治疗严重代谢紊乱的疗法，包括2型糖尿病，严重血脂异常，脂肪营养不良和非酒精性脂肪性肝炎。目前，公司有四个first-in-class的化合物处于临床和临床前开发阶段，介导能量代谢的中心环节。公司由首席执行官Mani Subramanian和首席医疗官Rob Myers领导，并建立在Gerald Shulman（耶鲁大学）、Johan Auwerx（洛桑理工学院）和Takanori Takebe（辛辛那提儿童医院医疗中心）等科学家团队的工作基础上。Rob Myrs曾领导吉利德的肝病治疗领域。该公司由湾区领先的风险投资公司Samsara BioCapital孵化。Samsara BioCapital是一种新型生物技术投资基金公司，专注于将尖端生物学转化为新疗法，治疗医疗需求未得到满足的患者。ACMSD（氨基羧酸半醛脱羧酶）是参与NAD从头合成的关键酶；NAD通过维持细胞氧化还原状态、sirtuin介导的信号传导和整体能量稳态，对线粒体功能至关重要。ACMSD在肝脏和肾脏中高度表达，晚期肝肾疾病患者的NAD降低。OrsoBio计划将ACMSD 抑制剂与公司TLC-065联用，开发其在补充NAD和改善线粒体功能中的潜力。此外，OrsoBio在2022 年 11 月华盛顿举行的 AASLD 肝脏会议上，公布该ACMSD 抑制剂在啮齿动物肝细胞和人肝类器官
（HLO） 中的临床前数据，包括用TLC-065抑制小鼠肝细胞中的ACMSD，增加了NAD合成，增强了脂肪酸氧化，从而降低了脂肪生成、脂毒性和氧化应激。TLC-2716 是一种肝脏靶向LXR逆激动剂（抑制剂），通过多种机制，调节血浆甘油三酯和胆固醇，包括抑制新生脂肪生成 （DNL）、增加富含甘油三酯和胆固醇的脂蛋白的清除率，减少肠道脂质吸收。临床前模型中显示，TLC-2716能够改善循环血浆甘油三酯和胆固醇，减少肝脂肪变性。此外，OrsoBio在2022 AASLD肝脏会议上发表了临床前数据摘要，证明了 TLC-2716 在改善代谢不良啮齿动物的肝脏甘油三酯、循环脂质和葡萄糖稳态方面的潜力；同时，TLC-2716可减少参与代谢不良啮齿动物和人类肝脏类器官（HLO） 中脂肪生成，以及脂肪变性的基因的表达。TLC-3595是一种新型选择性ACC2抑制剂，旨在通过增加脂肪酸氧化（FAO），减少异位脂质积累以及改善骨骼肌和肝脏中的胰岛素敏感性来治疗2型糖尿病。除此以外，TLC-3595也有潜力治疗以FAO受损为特征的其他疾病，包括肝硬化伴肌少症和遗传长链FAO疾病。此外，根据OrsoBio在2022 AASLD肝脏会议上展示的1期试验数据，显示使用TLC-3595治疗14天耐受性良好，所有不良事件均为轻度，未观察到严重不良事件；治疗导致LDL和总胆固醇显著改善，证实了该化合物的药效学作用；此外，其药代动力学支持每日一次口服给药。TLC-1235 是一种新型的控释线粒体质子载体（CRMP），可增加能量消耗，并有望具有广泛的全身代谢和心血管益处，包括改善胰岛素敏感性、NASH、血脂异常和体重减轻。临床前模型中已被证明TLC-1235安全且有效。此外，OrsoBio宣布已从美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）获得230万美元的小企业创新研究（SBIR）拨款，以资助TLC-1235的IND，包括TLC-1235的合成和安全药理学和毒理学研究。TLC-6740是一种肝脏靶向线粒体原生载体，正在开发用于治疗严重的脂肪营养不良和其他代谢紊乱。基于其积极的肝脏摄取和线粒体质子活性，TLC-6740增加了肝细胞的能量消耗，有望具有广泛的全身代谢和心血管益处，包括改善胰岛素敏感性，NASH，血脂异常和体重减轻。此外，根据OrsoBio在2022 AASLD肝脏会议上展示的临床前模型显示，TLC-6740已在体外，非人灵长类动物和多种代谢异常啮齿动物模型中进行了研究。在体外，与 TLC-6740 相关的轻度肝线粒体解偶联，与多种细胞类型的代谢益处相关，包括AMPK 活化、增加 TCA 循环通量和抑制脂肪从头生成。在NASH 和胰岛素抵抗的啮齿动物模型中，TLC-6740 导致体重减轻、肝脏和血浆甘油三酯降低，并提高了胰岛素敏感性。
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