“合成致死”方兴未艾，一起来看Wee1的最新进展

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Wee1 激酶最早发现于裂殖酵母中，是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的重要成员之一。它是一种高度保守的细胞周期调节蛋白，主要由3 个结构域组成，即N-端结构域、中心激酶结构域和1 个短的C-端结构域。N-端结构域是Wee1 激酶的激活结构域，也是抑制周期蛋白依赖性激酶1-周期蛋白B（CDK1-CyclinB）复合物去磷酸化的潜在位点，这些泛素化识别位点可以严格控制Wee1 的细胞内半衰期；C-端结构域主要包含催化段和活化段。

Wee1 激酶细胞分裂间期S期能磷酸化CDK1的第15 位酪氨酸，进而抑制CDK1活性；在G2 期，DNA 复制完成后，Wee1 转而磷酸化组蛋白2B（H2B）的37 位酪氨酸，抑制转录共激活因子核蛋白（NPAT）和RNA 聚合酶Ⅱ的结合，并招募上游组蛋白1（Hist1）的分子伴侣HIR 组蛋白细胞周期调控缺陷同源物A（HIRA），下调H2B 表达，抑制S 期末期组蛋白转录，维系DNA-组蛋白的化学计量比。polo样蛋白激酶1（PLKl）磷酸化激活周期蛋白25 同源蛋白C（Cdc25C），Cdc25C 通过去磷酸化激活CDK1，活化的CDK1 结合CyclinB 形成CDK1-CyclinB复合物，驱动细胞进入分裂期。然而，基因毒性应激、烷基化剂、辐射等刺激导致DNA 发生单链或双链断裂，DNA 损伤反应信号通路（DDR）被激活，从而激活下游共济失调毛细血管扩张激酶（ATM）信号通路或共济失调毛细血管扩张Rad3 相关激酶（ATR）信号通路。

Wee1 激酶通过2 条途径阻滞细胞有丝分裂：1）磷酸化组蛋白H2B 的37 位酪氨酸，抑制转录共激活因子NPAT和RNA聚合酶Ⅱ的结合，并招募了上游组蛋白伴侣HIRA，下调H2B 表达，产生S 期阻滞；2）抑制Cdc25C 从而抑制CDK1 去磷酸化或直接磷酸化CDK1 的第15 位酪氨酸，抑制CDK1活性，产生G2/M 阻滞，为修复受损DNA争取时间，维持染色质的完整性。

合成致死（SL）是指2 个或多个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。在正常细胞中，DNA 损伤还可通过抑癌基因p53介导的2种通路：ATM/ATR-P53-CDK4/CyclinD 和ATM/ATR-P53-CDK2/CyclinE。然而，在肿瘤细胞中，抑癌基因p53 突变率较高，超过50% 的肿瘤细胞中存在该基因的突变。p53 功能缺陷的肿瘤细胞G1/S 检查点失活，这使得DNA修复主要依赖于G2/M 检查点。Wee1抑制剂能够驱动细胞过早进入分裂期，从而产生SL 效应。理论上，抑制Wee1 激酶活性能够选择性地杀死p53 功能缺陷肿瘤细胞，而不影响正常细胞，相关研究表明，Wee1 激酶在肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、胶质母细胞瘤、桥内弥漫性脑胶质瘤中过表达，且在卵巢癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤中的高表达与不良预后相关，是一种理想的肿瘤治疗途径。

一

最新研究进展

1、据不完全统计，目前在研的Wee1药物十余种，其中包括Wee1激酶抑制剂和PROTAC。其中Wee1激酶抑制剂按结构类型可分为嘧啶并吡啶酮类、嘧啶并吡唑酮类、咔唑并吡咯二酮类及其他类。

2、在研究企业上，其中AI制药公司Schrödinger，以及国外企业阿斯利康、辉瑞、Debiopharm等均在该领域布局；中国公司英派药业、首药控股、迪诺医药、智康弘仁也均在该领域进行布局。

3、将在研的Wee1药物统计如下：

二

重点产品介绍

1、ZN-c3

ZN-c3是一款口服的Wee1抑制剂，目前由Zentalis和辉瑞共同开发，旨在诱导癌细胞中的合成致死，目前正在开发用于晚期实体瘤。此前，FDA已授予口服ZN-c3快速通道资格，用于治疗复发或持久性子宫浆液性癌。2022年10月，Zentalis宣布，计划启动ZN-c3 与encorafenib 和西妥昔单抗（BEACON方案）联合治疗 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌(mCRC) 患者的1/2 期剂量递增研究。2022年4月，Zentalis在AACR大会上公布了ZN-c3与化疗联用，治疗对含铂化疗耐药，或难治性卵巢癌患者的1b期临床试验数据，结果显示：在43名可以评估疗效的患者中，组合疗法达到30.2%的客观缓解率（ORR）和86.0%的疾病控制率（DCR）。

2、adavosertib

Adavosertib 是首个进入临床的Wee1 小分子抑制剂，2012 年在欧盟获批孤儿药资格，用于治疗卵巢癌。2013 年，默沙东将该产品的全球开发和营销授权给阿斯利康。目前主要开发用于治疗卵巢癌和胰腺癌。在铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中，评估了adavosertib 联合卡铂、吉西他滨治疗的有效性和安全性。显示与吉西他滨联用组ORR和中位PFS 分别为31.9% 和5.5 个月；与卡铂联用组的疗效最好，其ORR 为66.7%，中位PFS 为12 个月。除此以外，adavosertib在II期卵巢癌、胰腺癌试验中，均展示出良好的治疗前景。

3、Debio 0123

Debio 0123是Debiopharm开发的一种口服小分子Wee1激酶抑制剂。体外实验表明，Debio 0123能够通过抑制CDK1磷酸化，剂量依赖性地诱导DNA损伤，从而促进肿瘤细胞凋亡；动物模型显示，在无胸腺裸鼠的A427皮下异种移植瘤模型中，30mg·kg-1剂量连续口服给药28d，肿瘤明显消退。目前，该药物与卡铂联合治疗复发或难治性局部晚期或转移性实体瘤正在进行中，预计于2022年12月完成。

4、IMP7068

IMP7068是英派药业自主研发的Wee1抑制剂，动物实验显示，它在动物体内的半衰期及药物暴露量均优于同类在研药物，有望成为best-in-class的药物。2022年9月，公司在2022 ESMO上公布IMP7068在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和药效学特征的初步数据，显示在8个爬坡队列中纳入的32例患者，中位随访时间为212天，其中一例患者（子宫浆液性癌）最佳疗效评估达到部分缓解。与研究药物相关的不良事件发生率为65.6%，大多数为1-2级不良事件。说明IMP7068具有良好的耐受性和对WEE1的抑制作用，其药代动力学和药效学特征与剂量水平一致。