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异柠檬酸脱氢酶( isocitrate dehydrogenase， IDH)是参与三羧酸循环的重要酶，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸( α-ketoglutarate，α-KG) ，此反应是三羧酸循环的限速步骤。IDH 有三种亚型，即密切相关的同二聚体IDH1 和IDH2(两者有70 %同一性)和较远相关的异四聚体IDH3(2α、1β、1γ)。其中，IDH1 定位于细胞质和过氧化物酶体中；IDH2 和IDH3 都存在于线粒体中。IDH1 和IDH2的突变与80%以上的低级别胶质瘤和20 %的急性髓细胞白血病(AML)相关。相比之下，与IDH3 突变相关肿瘤的报道较少。
图片来源：Molecular Genetics & Genomic MedicineIDH1 位于2 号染色体3 区4 带( 2q34) ，它编码的蛋白质主要由414 个氨基酸组成，可结合两个NADP + 分子和154 个水分子，并含有C-末端三肽，丙氨酸-赖氨酸-亮氨酸，它是1 型过氧化物酶体靶向序列，其将蛋白质靶向过氧化物酶体。两个IDH1 单体形成不对称同源二聚体，存在于胞质溶胶和过氧化物酶体中，每个单体由两个大结构域、两个小结构域和一个clasp 结构域组成。大、小结构域通过β-折叠连接在一起，在其侧面上有两个裂隙。深裂隙由一个亚基的大小域和另一个亚基的小域形成，包括NADP结合位点和异柠檬酸-金属离子结合位点，通过诱导调节区段的重折叠和整体构象变化，调节IDH1 的活性和无活性状态及α-KG 产物和NADPH 的释放。完成催化后， IDH1 可以重新结合NADP + 和异柠檬酸，将其构象改变回开放的无活性形式。随着研究的深入，目前已经发现IDH1 与多种肿瘤的发生、发展、转移和预后有密切关系。结合部分研究和临床前、临床数据：（1）IDH1 突变发生在胶质瘤早期，常伴随继发性遗传异常，如肿瘤蛋白53(TP53)突变、ATP 依赖性解旋酶ATRX 缺失、X 连锁螺旋酶II(ATRX)缺失和染色体1p/19q 共缺失，这些改变与疾病的组织学分类有关。（2）IDH1 突变的分化软骨肉瘤(DDCHS)组织中的D-2-HG 水平明显高于正常组织的水平。（3）一些IDH 突变的AML 患者(尤其是IDH2-R172 突变)对传统化疗反应较差，复发率较高，因此，针对IDH 突变的靶向治疗可能是此类患者的最佳选择。除此以外，IDH1和IDH2突变还可能发生于胆管癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌及结肠癌等。根据2022年6月发表于Nature子刊的一篇文章，随着对IDH1研究的不断深入，IDH1抑制剂可能会成为治疗胰腺癌的重要靶点。1、据不完全统计，目前在研的IDH1抑制剂二十余种，仅有艾伏尼布一款产品获批，近半数已迈入临床阶段。2、在研究企业上，其中跨国企业Agios
Pharmaceuticals 、BMS、诺华是在该领域布局最多的企业，数量有3个；其它还包括Daiichi Sankyo、Forma Therapeutics、Bayer、礼来等；与此同时，国内企业通过自研和授权引进等方式，研发进度与国外旗鼓相当，其中包括葆元医药、和黄医药、华润三九、正大天晴、海和药业、海辰药业、君实等。
TIBSOVO是一款口服靶向IDH1抑制剂，由Agios Pharmaceuticals（简称“Agios”）开发，被FDA最早获批用于IDH1突变的复发或难治性急性骨髓性白血病 (R/R AML) 的成年患者。2021 年，Agios将其肿瘤产品组合（包括 TIBSOVO）出售给施维雅（“Servier”），保留其对 vorasidenib 潜在的2 亿美元里程碑付款，以及在美国净销售额 15% 的特许权使用费。早在2018 年，基石药业以30 亿人民币，从Agios获得艾伏尼布在大中华区的开发权。2022年1月，艾伏尼布获NMPA批准，用于治疗携带IDH1易感突变的R/R AML成人患者。前不久，Agios将 TIBSOVO在美国净销售额 5% 的特许权出售给Sagard，一次性支付 1.318 亿美元。基于基石药业公布的CS3010-101研究数据，在携带IDH1突变的中国复发或难治性AML患者中，艾伏尼布显示了明确的疗效和可控的安全性，且与全球研究人群中的疗效和安全性数据基本一致。Vorasidenib是由Agios开发的IDH1/2双重抑制剂，被开发用于复发或进展的神经胶质瘤。根据Clinical
Cancer Research刊登的数据，在一项I期临床试验中评估了vorasidenib在IDH1/2突变的实体瘤患者中的安全性和疗效。结果显示：vorasidenib具有良好的安全性，且剂量限制性毒性是可逆的；18%非增强胶质瘤患者有客观缓解，其中1例部分缓解和3例轻微缓解。非增强胶质瘤患者的中位无疾病进展生存期（PFS）为36.8个月，增强胶质瘤患者的中位PFS为3.6个月。此外，在非增强胶质瘤患者中能够观察到肿瘤持续缩小。DS-1001（AB-218）最初由Daiichi Sankyo开发，是一种能够穿透血脑屏障靶向IDH-1突变体的强效高选择性新型抑制剂，目前处于II期临床阶段。葆元医药获得在除日本以外的全球市场开发AB-218的权利，用于脑胶质瘤、AML和胆管癌等。葆元医药是一家临床阶段的全球性生物制药集团，致力于开发广泛的创新性新一代精准肿瘤治疗药物管线，用于医疗需求满足程度较低的领域。研究显示，AB-218在12例非增强型和35例增强型胶质瘤患者中开展的1期试验中，显示出有希望的疗效和安全性；非增强型和增强型患者的客观缓解率（ORR）分别为33%和17.1%。Olutasidenib由Forma Therapeutics研发，是靶向突变IDH1的强效、选择性、口服小分子抑制剂，可透过血脑屏障，开发用于治疗胶质母细胞瘤、复发/难治型急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和其它IDH1突变实体瘤。在一项Ⅰ期试验中，olutasidenib表现出良好的耐受性和临床活性。在一项注册性2期临床试验的中期分析中，在R/R AML患者中采用olutasidenib 150mg每日两次单药治疗 ，显示：ORR为46%，ORR的中位持续时间为11.7个月。其中，在基线时依赖输血的应答者中，达到CR + CRh（研究规定的主要终点）的患者的56天血小板输注非依赖性(TI)和RBC TI分别增加了100%和83%，而未达到CR + CRh的患者分别增加了56%和50%。中位OS为10.5个月。HMPL-306是和黄自主研发的IDH1/2的双重抑制剂，旨在解决对目前已上市IDH抑制剂的耐药问题。IDH1/2突变可导致DNA和组蛋白的异常高甲基化，从而引起表观遗传异常修饰改变而影响某些相关基因的转录表达，进而导致肿瘤的发生；临床数据表明，通过同时抑制IDH1和IDH2突变，有望为有其中任何一种IDH突变的癌症患者提供治疗效益，并可能解决因亚型转化导致的IDH抑制获得性耐药问题。公司预计2023年初在中国启动针对HMPL-306在血液恶性肿瘤患者I期研究的剂量扩展部分；并于2023年年中于美国及欧洲启动I期研究适应症特定性的剂量扩展队列，用于治疗IDH1及/或IDH2突变的患者。HH2301是海和药物与上海药物所共同研发的一种新型、高效、特异性的mIDH1抑制剂。非临床研究表明，该化合物具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和安全性。在含有IDH1突变的病人来源的多种实体瘤异种移植模型（PDX模型）中，HH2301体现显著的抗肿瘤活性。海和药物是中国自主创新生物技术公司，专注于抗肿瘤创新药物的发现、开发、生产及商业化，目前在研管线有13个核心候选药物，已于全球四个国家及地区取得18项IND或临床试验批准。
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参考资料
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