PROTAC药物治疗晚期乳腺癌临床获益率高达38%！Arvinas公布ARV-471最新临床结果

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2022年11月22日，Arvinas公布了新型雌激素受体（ER）蛋白降解剂ARV-471单药治疗ER+/HER2-乳腺癌剂量扩展临床试验（VERITAC）1/2期研究的初步结果。在VERITAC试验中，ARV-471显示出良好的耐受性，并显示出38%的临床获益率（CBR：确认完全缓解率、确认部分缓解率或疾病稳定率>24周），达到了试验的主要终点。完整的数据计划于 2022 年 12 月 8 日在2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上以口头报告的形式公布。

VERITAC试验是在既往接受前期中位4线疗法的患者中开展，其中100%的患者既往接受过细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）抑制剂治疗，79%的患者接受过既往氟维司群治疗，73%的患者接受过既往化疗。在71名患者中，分别接受每天一剂200mg（n = 35）和500mg（n = 36）的ARV-471。数据收集截止至2022年6月6日。

结果显示：

所有接受CDK4/6抑制剂预处理患者的CBR为38%，在ESR1突变患者（n=41）中，CBR为51.2% 。

所有可评估患者的初步中位无进展生存期(mPFS)为3.7个月，这是一个关键的次要终点，其中ESR1突变患者的mPFS为5.7个月。

研究具有良好的耐受性，大多数治疗相关不良事件(TRAEs)报告为1级或2级。

关于ARV-471

ARV-471是一款在研的口服PROTAC，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。临床前研究中，ARV-471在肿瘤细胞中表现出近乎完全的ER降解；在多个ER驱动的异种移植模型中，作为单一药物给药时诱导了肿瘤缩小，且与标准护理氟维司群相比，无论是作为单一药物还是与CDK4 / 6抑制剂联合使用时，均显示出优越的抗肿瘤活性。

2021 年7 月，Arvinas 与辉瑞就ARV-471开发达成了高达20.5 亿美元的合作协议；2022年8月，辉瑞ARV-471片的临床试验申请，已获国内CDE受理，用于治疗乳腺癌。根据Arvinas公布的开发计划：（1）在2022年第四季度，启动ARV-471作为ER + / HER2-转移性乳腺癌患者二线治疗的3期试验；（2）在2023年第一季度，启动ARV-471联合帕博西尼作为ER + / HER2-转移性乳腺癌患者一线治疗的3期试验；（3）在2023年，在正在进行的 1b 期联合试验（TACTIVE-U）中启动前两个队列，并启动其他靶向疗法的附加组。（4）在2023年1月，在医学会议上公布与palbociclib联用的1b期数据。

关于PROTAC

PROTAC 分子由靶蛋白配体、连接子和E3 泛素连接酶配体3 部分组成，是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3 泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过蛋白酶体系统降解的双功能分子。PROTAC 在进入细胞后，其结构中的POI 配体特异性地与靶蛋白结合，另一端E3 连接酶配体（E3 ligand）与E3连接酶（E3 ligase）结合，从而形成POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物，E3 连接酶介导泛素结合酶E2 将靶蛋白泛素化，三元复合物解离后，被泛素标记的靶蛋白会被输送到蛋白酶体中降解，从而选择性地降低靶蛋白的水平，而PROTAC 分子在细胞内可多次循环发挥作用。与几种典型药物的作用机制相比，它的优势在于：

目前，全球范围内在研的PROTAC 药物二百余种，暂无相关产品获批，且多数处于临床前的研究阶段。将目前处于临床阶段的PROTAC 药物统计如下：

关于Arvinas

Arvinas 创立于2013年，专注于肿瘤和神经退行性疾病领域，代表产品是ARV-110、ARV-471 和ARV-766。除ARV-471外，其中ARV-110 是全球最早进入临床的PROTAC 蛋白质降解剂，靶向AR，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前正处于临床II 期临床阶段；ARV-766 同样靶向AR，目前处于I期临床阶段，有望在年底前完成1期剂量递增研究。

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