有望成为首款功能性治愈乙肝ASO？Ionis宣布GSK已将Bepirovirsen开发推进至III期临床

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2023年2月1日，Ionis宣布葛兰素史克（“GSK”）已启动两项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，评估bepirovirsen（又名IONIS-HBV）用于慢性乙型肝炎（CHB）感染。

关于Bepirovirsen

Bepirovirsen也称GSK3228836，是一种反义寡核苷酸 (ASO），它一方面抑制HBsAg 蛋白表达，同时通过TLR8 刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。Bepirovirsen是由Ionis发现并与GSK联合开发，GSK于2019年8月获得Ionis 授权的ASO HBV项目之一。公司方表示，bepirovirsen有望成为首款功能性治愈乙肝的药物。

此前，Ionis和葛兰素史克分别于2022年6月和11月，公布了bepirovirsen在CHB患者开展的2b期 B-Clear积极研究数据，结果显示bepirovirsen在CHB患者治疗结束后出现病毒学反应（病毒学反应指血清/血浆中乙肝病毒（HBV）DNA和乙肝表面抗原（HBsAg）的水平低于定量下限），且在结束后24周内，持续清除HBsAg和HBV DNA。

关于乙肝

HBV一般通过与肝细胞膜上的细胞受体结合感染正常的肝细胞，病毒DNA 进入宿主细胞核后，会在DNA 聚合酶的作用下，形成ccc DNA，然后以受感染的肝细胞为“生产基地”不断产生新的乙肝病毒和ccc DNA，并感染更多的正常肝细胞。在整个复制过程中，受感染肝细胞还不断地表达出一系列会被人体免疫系统识别为抗原的特定蛋白质，包括HBeAg、HBsAg等。HBsAg本身不具有传染性，但在乙肝病毒感染肝细胞过程中起重要作用。

目前，慢性乙肝抗病毒药物主要包括核苷（酸）类药物和干扰素类药物（主要为长效干扰素），其中核苷（酸）类药物主要有恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）等，为国内乙肝治疗主流用药。对绝大多数患者来说，核苷（酸）类药物需要终生用药，患者依存性较差。

图片来源：Lancet Gastroenterol Hepatol 2019，湘财证券研究所

我国是乙肝大国，根据弗若斯特沙利文预计，2022 年在中国约有1800 万乙肝患者，由HBV 感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达80%和60%，乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求。近几年受到带量采购政策冲击，我国乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020 市场规模大约100 亿元。乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市；预计到2030 年，药物渗透率达到6.4%，市场规模将超过600 亿元；到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被进一步激活。

我国慢性乙肝不同治疗药物市场规模测算

图片来源：湘财证券研究所，沙利文

关于乙肝小核酸药物

乙肝“功能性治愈”是小核酸药物在慢病领域一大热门， HBV 是由部分松弛环状双链DNA 基因组组成，可以转录成不同长度的RNA；DR1和DR2 是HBV 中高度保守的两个片段，针对其设计小核酸药物，可以诱导mRNA 的降解。初步数据显示，ASO、siRNA等可快速降低HBsAg，联用长效干扰素可能提升疗效，是目前新兴的乙肝疗法。

除bepirovirsen外，走在全球前列的小核酸药物还包括比如强生的JNJ-3989、GSK 的epirovirsen、Vir 的VIR-2218、Arbutus的AB-729。乙肝患者在接受小核酸药物治疗后体内HBsAg 会出现显著下降，但单药对于“功能性治愈”存在一定的挑战性，联合疗法的治疗效果可能会更优。

治疗乙肝的小核酸药物概览

图片来源：国金证券

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参考资料

1、公司官网

2、安信证券、湘财证券研究所、国金证券