【第三十一讲】淋病：情人的眼泪

华山大众传染病学50讲-三十一讲

今日七夕，小雨淅淅沥沥的落着，

妈妈说，那是织女的眼泪，

为人间洒下一遍清凉，

解除人间疾苦。

雨一直下，织女一直在流泪吗？

今日可是与牛郎相聚的日子呢！

不要哭，不要再哭泣了好吗？

“追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。

七夕节，发源于中国，来自于牛郎与织女的传说。这是中国传统节日中最具浪漫色彩的一个节日。而我们本讲的话题却要再次涉及性传播疾病，还是从一个暴发案例开始讲起。

1990年4月，美国科罗拉多州埃尔帕索县卫生局承认科罗拉多斯普林斯暴发了耐药性淋病。埃尔帕索县卫生局和科罗拉多州卫生部随后的调查最终确定了56例产生青霉素酶的淋病奈瑟菌，这些病例发生在1989年12月至1991年3月。青霉素酶是一种由大多数青霉素抗性细菌产生的酶。该酶将青霉素降解为对病原体无害的形式。

显微镜下可见满视野的革兰阴性双球菌

为了收集有关疫情的信息，人们在性病诊所，家中以及他们聚会的地方（例如电影院、购物中心、俱乐部和酒吧）接受了采访。通过进行网络分析以展示那些被确诊的人的性和社会联系。该网络包括了与街头帮派有关的青少年和年轻人。这些团伙起源于洛杉矶，与美国的可卡因贸易有关，这是在1988年5月之前在科罗拉多斯普林斯没有观察到的现象。网络中的种族/族裔多样化，男性年轻（平均年龄21.5岁），大部分是黑人（ 87.2％），女性更年轻（平均年龄19.7岁）。

在访谈期间，许多女性报告曾经发生过与性病传播相关的多种危险行为（例如，经常与多个性伴侣进行性接触，为可卡因交换性行为，以及大量使用可卡因）。相比之下，较少的男性报告大量使用可卡因，但许多人报告经常性交遭遇并且有多个性伴侣。在社会性行为网络中，200名感染者报告了558名性伴侣。

在网络中，83％的人感染了一种或多种性传播疾病。此外，细菌病原体对青霉素有抗药性。这种具有抗药性的淋病奈瑟菌占科罗拉多斯普林斯报告的所有耐药病例的70％。

1. 您如何治疗那些受耐药性淋病影响的人？

2. 如何预防这种疾病？

3. 为什么医生不能仅仅增加青霉素的浓度来克服感染？

4. 为什么淋病奈瑟菌对用于治疗它的药物产生抗药性？

5. 你怎么建议停止描述的暴发？

6. 应采取哪些措施来减少美国淋病奈瑟菌耐药性的发展？

   
   

淋病是由淋病奈瑟菌（淋球菌）引起的全球主要公共卫生问题之一。据世界卫生组织估计，在每年4.48亿新的可治愈性性传播感染（STI）病例中，大约有8800万例淋病 - 其他还包括梅毒，衣原体和毛滴虫病。2013年，它造成约3,200人死亡，而1990年为2,300人。

淋病奈瑟氏球菌是一种产生菌毛的革兰阴性双球菌

近年来其发病率占中国性传播疾病的前两位。我国淋病发病率在2016年至2017年间增长了20.7％。估计还有更多人感染，但未报告。

在美国，它是第二常见的细菌性传播感染；衣原体仍然是第一位。根据CDC，非裔美国人受淋病影响最大，占2010年所有淋病病例的69％。

世界卫生组织在2017年对日本，法国和西班牙至少有三例在所有抗生素治疗中存活的病例进行分析后，警告了无法治愈的淋病菌株的传播。

淋病的危险因素及危险标志物包括近期有新的性伴侣或有多个性伴侣、未婚、年纪较轻、少数民族、教育及社会经济水平低、吸毒，以及既往淋病史。淋病的地域聚集与许多这些危险标志物的地域聚集一致。这些标志物的组合已被用于识别需进行无症状淋球菌感染筛查的人群。

大多数女性生殖器淋球菌感染没有症状。宫颈是女性中最常见的黏膜感染部位。存在症状时，淋球菌宫颈感染可表现为宫颈炎的典型表现，包括阴道瘙痒和黏液脓性宫颈分泌物。一些女性也可能会出现尿道(排尿困难)或前庭大腺(阴唇周围疼痛)的症状。盆腔炎症性疾病(PID)是泌尿生殖系统淋球菌感染未治疗时的并发症，可导致不孕/不育。

淋球菌宫颈感染可表现为宫颈炎

尽管与女性相比，男性生殖器淋球菌感染更可能出现症状，但是很多男性感染也没有症状。存在症状时，淋球菌性尿道炎常表现为排尿困难和大量脓性分泌物，但也常有更细微的表现。生殖器淋球菌感染可引发急性单侧附睾炎(表现为睾丸疼痛及肿大)。

生殖器外部位感染包括直肠和咽部感染，其中大多数感染无症状，但偶尔也可出现直肠炎(表现为排便时肛门直肠疼痛，有分泌物)或咽炎(表现为咽痛和咽部分泌物)。

淋球菌咽炎临床容易被误诊

少数患者会出现淋病奈瑟菌从最初感染部位发生细菌血行播散，播散性感染常常表现为化脓性关节炎，或是腱鞘炎、皮炎和多关节痛的三联征。

淋病的临床表现多种多样

无法仅根据症状和体征来可靠地区分淋病奈瑟菌引起的临床综合征与其他病原体引起的临床综合征。其他性传播病原体也可引起类似症状，包括沙眼衣原体、阴道毛滴虫、生殖支原体，以及单纯疱疹病毒(HSV)和梅毒。

关于梅毒：【第八讲】交友一冲动，亲人两行泪

淋病奈瑟菌感染由很多不同的菌株引起。通常可通过多种方法来鉴定菌株的特征：

• 血清学分型

• 营养学分型

• 抗菌药物敏感性情况

这些方法已证实地域内及地域间的菌株存在显著差异，在大多数社区以少数营养型/血清型为主。通过脉冲电场凝胶电泳的额外特征描述和不同遗传标志物的扩增，可进一步对菌株进行鉴别，已被用于疾病暴发调查和识别成对性伴侣或传播网络。然而，这些分子学技术并不属于标准的临床诊断性技术。

一些学者将圣经术语zav（对于男性）和zavah（对于女性）翻译为淋病。

有人建议将汞用作治疗淋病的方法。在英国军舰玛丽罗斯上的发现了一个注射器。根据一些人的说法，该注射器用于通过尿道将汞注入患有淋病的船员。关于这种疾病早在十六世纪就被记录下来。

注射器用于通过尿道将汞注入

1854年，Wilhelm Gollmann博士在他的著作“泌尿和性器官顺势疗法指南”中讲述了淋病。他指出，这种疾病在大城市的妓女和同性恋者中很常见。 

硝酸银是19世纪广泛使用的药物之一。然而，它被胶体银取代。Arthur Eichengrün发明了这种类型的胶体银，由拜耳从1897年开始销售。使用银基治疗直到20世纪40年代第一批抗生素开始使用。

淋球菌耐药是自上世纪30年代抗生素用于淋病治疗以来，感染者和医生们不得不周期性面对的问题。抗生素耐药时代始于20世纪40年代，从发生磺胺类耐药开始。

随后，青霉素被用于治疗淋球菌感染，在产生青霉素酶的淋病奈瑟氏球菌之前，这种STD病原体曾经很容易用青霉素治疗。青霉素酶是由大多数对青霉素具有抗性的细菌产生的酶。该酶可以降解青霉素，使其不会伤害细胞。

淋球菌曾经很容易用青霉素治疗

在20世纪80年代，淋球菌分离株对青霉素和四环素的耐药性变得普遍。到1989年时，有超过5%的淋病病例是由生产质粒介导的β-内酰胺酶的菌株引起的，而超过17%的病例与染色体介导的菌株耐药相关。用于治疗淋病奈瑟菌的药物均出现了抗生素最低抑菌浓度(MIC)的逐渐增加，随后出现明显的耐药，从而逐渐减少了可用的治疗选择。因此，疾病预防控制中心建议其他抗菌药物用于治疗淋病。

自1993年以来，疾病预防控制中心建议使用氟喹诺酮类药物治疗淋病。因为氟喹诺酮是一种廉价的口服和单剂量疗法，而被普遍使用。然而，由于亚洲，太平洋岛屿（包括夏威夷），马萨诸塞州，纽约市和加利福尼亚州氟喹诺酮类耐药性淋病奈瑟菌的流行率增加，氟喹诺酮类药物不再被推荐用于治疗在这些地方获得的淋病。

淋球菌自身基因组的高频变异及所处的复杂微生物环境是其强大的耐药进化能力的分子基础。淋球菌几乎利用了所有已知的耐药机制：产生抗生素灭活酶，改变抗生素作用靶点，增加其外排并减少内流。而抗生素的不规范使用和人群性行为模式的改变也为淋球菌耐药菌株的选择和播散提供了便利条件。

国内外淋球菌的监测工作已证实在全世界范围内淋球菌对多种抗生素的耐药性增强，包括青霉素类、四环素类、大环内酯类和氟喹诺酮类，且已有交叉耐药的记录。

非头孢菌素类抗生素的淋球菌耐药率不断上升促使人们采用头孢菌素类抗生素，特别是肌内注射头孢曲松和口服头孢克肟。然而，全球已报道这两种药物抗淋病奈瑟菌的平均MIC趋于逐渐增加，意味着淋病奈瑟菌对此类药物的敏感性正在逐渐下降，迫使需要改变这些药物的应用推荐。这是一个特别令人担忧的趋势。

从个体角度，淋球菌耐药所导致的持续带菌状态，可能使感染从局部上行或血行播散，导致附睾炎、精囊炎、播散性淋球菌感染等近期并发症，以及不孕、慢性盆腔炎症、异位妊娠等远期生殖系统不良事件。此外，作为促进HIV感染的独立危险因素，淋球菌感染时程的延长无疑会增大HIV感染的风险。

从群体角度，淋球菌耐药使得传染源的消除成为空谈。曾经的青霉素高度耐药淋球菌株的出现直接导致了淋病小规模的社区流行。目前全球有5株头孢曲松高水平耐药淋球菌株（H041、GU140106、FC428、F89、A8806）被确认并行详尽的基因及表型分析，所幸这些菌株尚未发现区域内或国际间播散的迹象。不过值得注意的是，其中的H041、F89株分别分离自女性性工作者和男男性行为者，高传播频率人群的耐药菌携带提示了潜在的传播风险。

从社会医疗负担角度，在头孢曲松耐药淋球菌尚处于个例散发的状态下，美国2010年预计的淋球菌感染所带来的年直接医疗消耗已超过1亿6千万美元。可以想象如耐头孢曲松菌株流行，激增的感染率和并发症的发生率会将淋病的医疗成本推向天文数字。 

头孢曲松对治疗淋病奈瑟菌一直有着较高的疗效。然而，鉴于不断出现的抗生素耐药数据以及治疗失败具有重要的公共卫生影响(与感染持续传播有关)，目前不再推荐单用头孢曲松治疗淋球菌感染。相反，头孢曲松应该与另一种药物联用。

在美国，CDC推荐的头孢曲松剂量为250mg，相比于2011年前的推荐剂量125mg有所增加。这种推荐是基于头孢菌素治疗失败的零星报道和头孢菌素类敏感性降低(如，MIC增加)的菌株被越来越多地识别出。另外，咽部感染通常是无症状的且可能伴随其他部位的感染出现，咽部感染比其他部位的淋球菌感染更难根除，并且其可能作为感染巢。

美国之外国家的指南推荐更高的头孢曲松剂量；例如英国指南推荐500mg，日本推荐1g(静脉给药)。一项药物效应动力学分析表明，在MIC升高的情况下，这种较高剂量的头孢曲松的治疗失败更少。不过，单纯增加头孢曲松剂量不太可能用作长期策略，因为头孢曲松药物效应动力学多变且对淋病奈瑟菌的MIC升高。

头孢曲松治疗无并发症性泌尿生殖和肛门直肠淋球菌感染的治愈率约为98%-99%。然而，鉴于抗生素耐药趋势和先进药品研发中尚无新型有效抗生素治疗淋病，美国CDC推荐对疑似或确诊的淋病采用头孢曲松联合阿奇霉素的二联疗法，无论是否合并衣原体感染。英国政府机构也推荐头孢曲松联用阿奇霉素。

二联疗法已经成为多国指南的推荐疗法

推荐二联疗法的原因主要与以下两方面相关：担心早期出现头孢菌素耐药和缺乏替代的一线药物。尽管并没有临床数据表明头孢菌素联合阿奇霉素的二联疗法能够减少耐药性的出现，但是一些专家认为，二联疗法治疗淋病奈瑟菌的理论基础可通过来自其他病原体的证据推测得出，即联合使用作用于不同分子靶点的药物显示可降低耐药率。

但真正令人担忧的是耐药性导致头孢曲松失效时，使用第二种抗淋球菌感染的药物是否有效，例如对无并发症性感染加用阿奇霉素，或者对PID/附睾炎加用多西环素。多西环素的耐药率很高，而且阿奇霉素的耐药率也在不断增加，这种趋势可能会大大限制这些药物的效用。出现阿奇霉素耐药性淋病将使人们重新考虑治疗推荐意见。

已报道咽部感染经过二联治疗后失败的病例，该名英国异性恋男性在与一位来自东南亚的女子发生性行为之后感染上超级淋病细菌的。最初存在泌尿生殖感染和咽部感染；治疗后其咽部的分离株显示对头孢曲松和阿奇霉素的敏感性下降。英格兰公共卫生署（PHE）宣布这是第一次无法用首选抗生素治疗淋病感染的病例。在该名男子身上，头孢曲松和阿奇霉素都不起作用。英国在与世界卫生组织以及欧洲疾病控制中心探讨后一致认为这应该算是世界上首例。

完成了针对无并发症淋病感染推荐治疗方案的患者无需返回进行治愈检测。对于接受替代方案(例如基于头孢克肟的方案)治疗口咽部淋球菌感染的所有患者，应实施培养(在治疗后7日时)或核酸扩增检测(NAAT；在治疗后14日时)进行治愈检测。若患者仍有症状，应再次评估是否出现治疗失败或其他STI。所有确诊的淋球菌感染患者应在治疗后3个月时再次接受检测，以评估是否再次感染。

必须对性伴侣进行治疗以防止再感染以及控制淋病奈瑟菌传播。对于经证实的淋球菌感染患者的性伴侣，一般不建议常规进行快速伴侣治疗(EPT)，而是更倾向于通过传统的公共卫生和患者告知策略进行评估和治疗。然而，如果采取这种方式不能评估和治疗异性性伴侣，则可通过EPT提供口服头孢克肟和阿奇霉素。

本讲我们介绍了淋病，又一种在全世界流行的传播疾病。相较于梅毒，其危害在于日益增长的针对抗生素的耐药性使得治疗变得越来越困难。治疗淋病药物的首选从青霉素，到氟喹诺酮类，再到头孢菌素，到目前包含头孢菌素的二联疗法，治疗的药物越来越“高级”，而耐药的淋球菌却不停地在世界各地出现。耐药性的增加无论对于个体、群体还是社会医疗负担都产生了重大的影响。因此，监测和追踪耐药淋球菌的传播是全球性传播疾病防控的重点领域之一。