【第二十五讲】死神挥舞的镰刀

华山大众传染病学50讲-第二十六讲

夏季腹泻特刊（中）霍乱

“追寻生命本质，探索前进之路”，欢迎来到“华山大众传染病学50讲”，让我们每周学习一个传染病案例，通过一年的时间轻松掌握常见的传染病知识。

上图是1912年法国杂志《小巴黎人报》的封面，描述了当时流行于欧洲的霍乱情形，显示人类的生命在霍乱面前犹如草芥一般，任凭死神的镰刀挥舞，毫无抵抗之力。

我们的50讲已经过半，很多传染病的暴发流行都对人类社会的发展造成了巨大影响。但霍乱是为数不多的几种传染性极强，致死率极高，曾经在全球范围内多次跨东西半球流行的传染性疾病。而正因为此，人类近2百年来直接和其多次交锋，直到现在依然在卫生条件没有保障地区（贫穷、战乱等因素）直接威胁着人类生存。

让我们回到25年前的1994年。

那年春天，卢旺达暴发内战。在3个月的时间内，有50万人丧生，390万人被迫流离失所。在7月的一个星期里，有1,000,000名难民前往扎伊尔的戈马。

在接下来的日子里，镇上的所有树木都被难民用来取暖和烹饪食物。难民营环绕着湖泊，是该地区唯一的水源。该地区的土地由坚硬的火山岩上的一层薄薄的表土组成。大多数难民出现了营养不良。

根据新闻报道，由于传染病导致的死亡发展迅速。由于动用政府和资源来解决如此严重的问题需要时间，因此疾病造成的死亡人数持续上升。卢旺达难民的悲剧提示微生物仍然是人类健康的主要威胁。

1994年7月19日，国际人道主义组织CARE估计，只有100辆卡车24小时不停地运送大米、豆类和食用油，才可能满足下一个月难民的需求。然而，地形和飞行使得这几乎不可能。

大多数难民没有帐篷。营地中零星点缀着由塑料布和毯子制成的临时帐篷，而救援者也是凭借这些帐篷在飞机上辨认这些营地。无国界医生组织负责人Joelle Tanguy的主要关注点不是食物和住所，而是传染病。有一天，她在难民营中确认了一例霍乱。

患者有大量水样腹泻，呈乳白色

患者呈现极度脱水

粪便样本细菌学分析表明霍乱弧菌是一种革兰阴性、弯曲杆菌

1994年7月20日：Tanguy博士报告了霍乱的第一例死亡病例。另外120例被确认。

1994年7月21日：官方宣称，有250人死于霍乱疫情；然而，一些医生报告说，在通往戈马的5英里长的途中就有800人死亡。5英里后，他们决定停止统计。

1994年7月25日：在第一个确认的案件发生一周后，官方报告的死亡人数为14,000人，感染90,000人。推土机被用来挖掘岩石以建造乱葬坑。在墓地，等待卸下尸体的卡车上出现了交通堵塞。只能运载40具尸体的卡车每天24小时运转。在营地里，难民们在街上戴着手帕、围巾和外科口罩，试图遮盖腐烂的尸体和刺激性气体的恶臭。难民人数估计为240万。

距离戈马最近的机场太小，无法降落大型飞机。可以起降大型飞机的最近机场因卢旺达战争而遭到破坏，并且连接该机场与戈马的道路因持续不断战争而被封锁。

1994年7月26日：官方报告的死亡人数为18,000人；然而，在私下里，联合国官员估计死亡人数为50,000人，每天有1,800人死亡。在通往戈马的道路上，尸体并排沿街放置达100码。尸体叠放成两至三人宽，三至四人深。联合国副秘书长彼得汉森说：”我们正面临着一场灾难。”援助工作人员安德鲁•米德尔顿的表达更为明确：“这是一个……恶梦。”

当时的美国总统，比尔克林顿命令美军参与该地区的人道救援。如果您要向总统提出建议，您将如何回答以下问题。

1. 这种病原体是如何传播的？

2. 描述病原体如何导致致命性腹泻和适当的治疗。

3. 在确保机场和运输到该地区的道路之后，为了尽量减少因这种疾病造成的死亡，军方应该优先考虑什么？解释为什么。

4. 第二优先事项应该是什么？解释为什么。

霍乱是一种急性的分泌性腹泻疾病，由革兰阴性菌霍乱弧菌的产毒菌株引起。不产生毒素的霍乱弧菌菌株不会引起霍乱。根据脂多糖O抗原的结构差异，将霍乱弧菌进行血清学分类。在已确定的200多个血清群中，只有2种(霍乱弧菌O1群和O139群)与霍乱的大规模流行病有关。

不同于痢疾杆菌，霍乱弧菌是一种带鞭毛会运动的细菌

目前很难确定霍乱所致的准确疾病负担，因为该疾病漏报严重（请对比上述的暴发案例）。霍乱主要危害是在那些难以获取清洁水源的资源有限地区，因为感染最常是通过摄入霍乱弧菌污染的食物或水而获得。

霍乱在大约50个国家地方性流行，主要在非洲和亚洲，并已在遍及非洲、亚洲、中东、南美洲、中美洲及加勒比海地区引起过大范围的霍乱地方性流行。霍乱感染和传播模式在过去地方性流行的地区和现在正发生霍乱疫情的地区间是有差异的。 

霍乱弧菌感染导致的疾病谱从无症状的肠道定植到严重腹泻不等。虽然霍乱弧菌感染轻型病例在临床上可能不能与其他原因水样腹泻疾病区分开来，但重型霍乱因体液和电解质的大量、快速丢失，标志着其在临床上与其他原因水样腹泻疾病是截然不同的。

严重低血容量和电解质异常可以发生于症状出现的数小时内，是重型霍乱最重要的并发症。腹部不适、腹鸣和呕吐是其他的常见症状，尤其是在疾病的早期阶段。

大多数霍乱病例是根据一致的临床表现推定诊断的。霍乱是所有伴或不伴呕吐的严重水样腹泻患者的可能病因，尤其是出现快速和严重容量不足的患者。虽然在幼儿中，多种不同的微生物病原体可导致容量不足性腹泻，但霍乱弧菌是有此类表现的成年人的主要病因。

使用特定选择性培养基进行粪便培养，分离出霍乱弧菌从而确诊霍乱。在无条件进行粪便培养的情况下，可使用试纸或暗视野显微镜检等快速检查来支持诊断。

暗视野显微镜下霍乱弧菌

积极的液体补充是治疗霍乱的基础。根据容量不足的程度和进行性丢失的体液评估来确定给予的液体类型和量。除了严重容量不足或休克的病例(这些病例需要快速补液，因此应静脉补液)，其余可经口补液。

口服补液盐是WHO推广治疗霍乱的基础方法

重症霍乱患者在补液治疗最初的24小时，通常需要平均200mL/kg等张性口服液或静脉液体，并且可能需要超过350mL/kg的液体量。

抗生素可缩短腹泻的持续时间，减少腹泻的粪便排出量，并减少霍乱弧菌排菌的持续时间。对疑似或确诊霍乱情况下的中至重度容量不足患者，建议应用抗生素治疗。对于在霍乱疫情发生时的疑似或确诊霍乱患者，也建议使用抗生素治疗。

在初始补液治疗后且患者不再呕吐时，抗生素通常采用口服给予。治疗霍乱可选择的抗生素包括：大环内酯类、氟喹诺酮类和四环素类。这些抗生素之间的选择应基于其可用性和地方耐药模式。

与其他原因的急性腹泻一样，给予霍乱患者充足的营养对预防营养不良和促进正常胃肠道功能的恢复是非常重要的。此外，补充锌和维生素A可能对急性腹泻儿童患者有益。

清洁水的供应和适当的卫生设备是预防霍乱的根本。此外，国际上的2种口服霍乱疫苗已被证实在霍乱暴发高风险地区的保护效力可达60%-80%。疫区或有发生霍乱疫情高风险地区使用这些疫苗预防霍乱可能特别有帮助。 

霍乱疫苗能有效减少霍乱高风险地区的暴发流行

霍乱是我国目前两种甲类传染病之一（还有一种是鼠疫），同时也是WHO在《国际卫生条例》里规定必须实施国境卫生检验的三种国际检疫传染病之一（另两种是鼠疫和黄热病）。

霍乱是作为一种地方病流行于南亚地区，尤其是恒河三角洲区域，并且凭借着很高的致死率给那里的人们带来了无尽的恐惧。为了抵御疾病，在印度的加尔各答，人们甚至建造了一座叫做“Ola Beebe”的霍乱寺庙。

象征死神的霍乱随着贸易船只抵达新大陆

后来随着全球贸易的发展，霍乱开始走出南亚向全世界传播，逐渐成为一种全球流行的传染病。从1817年开始，霍乱共发生了7次世界范围内的大流行，而从1961年开始至今的第7次霍乱大流行多年来波及全球五大洲140多个国家和地区，报告病例数达到了400万例，而实际的发病数可能远远不止于此。

第一次霍乱大流行发生在印度孟加拉地区，从1817年到1824年在加尔各答附近。这种疾病通过贸易途径从印度分散到东南亚，中东，欧洲和东非。

第二次霍乱大流行（1826-1837），又称亚洲霍乱大流行，从印度到亚洲西部，欧洲，英国和美洲，以及东部到中国和日本。

第三次霍乱大流行（1846-60）是19世纪起源于印度的第三次大暴发，远远超出其边界。与前几次大流行一样，霍乱从印度恒河三角洲蔓延开来。1854年被认为是最糟糕的一年，在英国有23,000人死亡。

霍乱由于其发病迅速，往往出现患者突然倒毙，在欧洲造成巨大恐慌

第四次大流行从1863年持续到1875年，从印度蔓延到那不勒斯和西班牙。

十九世纪漫画：霍乱入侵纽约城

第五次大流行是从1881年至1896年，并在印度开始，并蔓延到欧洲，亚洲和南美洲。

第六次大流行始于印度，始于1899年至1923年。由于对霍乱细菌的更深入了解，这些流行病的致命性较低。在这些流行病期间，埃及，阿拉伯半岛，波斯，印度和菲律宾受到的影响最为严重，而其他地区，如1892年的德国和1910年至1911年的那不勒斯，也经历了严重的暴发。

第七次大流行起源于1961年在印度尼西亚，但追溯其真正来源还是来自印度次大陆的孟加拉湾，其特点是出现了一种绰号为El Tor的新菌株，该菌株在发展中国家目前仍然存在（截至2019年）。

动画：第七次霍乱的三波全球传播

1817年至1860年间，在19世纪的前三次大流行中，印度的死亡人数估计超过了1500万人。在接下来的三次大流行期间，另有2300万人在1865年至1917年之间死亡。

尽管人们对霍乱传播背后的机制了解很多，但这并未充分了解霍乱暴发在某些地方而非其他地方暴发的原因。缺乏对人类粪便的治疗和缺乏饮用水处理极大地促进了它的传播。已经发现水体可以作为储存宿主，长途运输的海鲜可以传播疾病。

1831年霍乱传入英国，英国政府采取传统的处置传染病人的方法——隔离，却并没有阻止霍乱的蔓延，在1831年~1832年间，整个大不列颠约有30000人死于霍乱。

虽然到1832年秋，霍乱突然消失，但是英国的各界人士并没有放松对霍乱防控方法的探究，很快人们发觉恶劣的城市公共卫生条件是导致霍乱蔓延的重要原因。

版画：19世纪40年代伦敦糟糕的卫生环境

到了1848年英国正式颁布了《公共卫生法案》和被称之为“霍乱法案”的《垃圾清理法案》，算是把公共卫生和传染病防控直接关联起来，这一举措也使得改善卫生的观念逐渐深入人心。

1854年伦敦爆发严重霍乱，而John Snow医生研究发现，霍乱是通过饮用水传播的。

现代流行病学之父：John Snow

研究过程中，John Snow医生统计每户病亡人数，每死亡一人标注一条横线。分析发现，大多数病例的住所都围绕在Broad Street水泵附近，结合其他证据得出饮用水传播的结论，于是移掉了Broad Street水泵的把手，霍乱最终得到控制。

著名的霍乱地图

而这幅地图也在2014年被Tableau Software评为人类历史上最有影响力的五个数据可视化信息图之一,从很大程度上改变了人类思考世界的方式。

位于Broad Street的水泵已经成为一座纪念碑

Snow努力找到霍乱传播的原因导致他在不知不觉中创造了一个双盲实验。

菲利波·帕齐尼（1812-1883）是一位意大利解剖学家，在1854年因发现霍乱弧菌而闻名。

菲利波·帕齐尼

1846年至1863年的亚洲霍乱大流行，是帕齐尼发现霍乱杆菌的时期。1854年霍乱在1846年至1863年的亚洲霍乱大流行期间来到佛罗伦萨。帕齐尼对这种疾病非常感兴趣。

在霍乱患者死亡后，他立即进行尸检并用显微镜对肠粘膜进行组织学检查。在这些研究中，帕齐尼首先发现了一种逗号形状的芽孢杆菌，他称之为弧菌。他于1854年发表了一篇题为“霍乱的显微观察和病理学推论”的论文，其中描述了该生物及其与该疾病的关系。他对生物体的微观载玻片进行了清晰标记，确定了其研究的日期和性质。

由帕齐尼于1854年制备的这种显微镜载玻片被明确鉴定为含有霍乱细菌

早在1820年，霍乱就传入了我国，并在此后相当长的一段时间内成为我国最具威胁的传染病之一。据统计，从1961年至2011年，我国累计报告霍乱病例超过34万例，死亡人数超过了5000人，平均病死率达到了1.61%。不过，随着我国经济的发展和公共卫生条件的改善，霍乱的发病数呈逐年下降的趋势，而医疗技术的进步也使得霍乱不再那么如狼似虎了，近年来，我国霍乱病例大体上都是零死亡。

下面总结一下，或许在人类历史上除了被称为“黑死病”的鼠疫之外，还没有一种疾病能和霍乱相比，造成如此大面积的疾病扩散和高死亡率。霍乱面前如同死神手中挥舞的镰刀，人类的生命任凭屠戮。

而正是由于有了现代流行病学和微生物学的发展，现代城市环境的改善，人类才有了对抗死神的武器。尽管如此，一旦现有的社会环境崩塌，人类的生命依旧可以被死神割韭菜。

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