【第四十四讲】鼠疫：一个过气明星的前世今生

华山大众传染病学50讲-第四十四讲

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北京朝阳医院的两例肺鼠疫患者牵动着全国人民的心，今天我们就通过50讲的一讲来和大家细说一下鼠疫的前世今生。我们从近30年来世界上鼠疫暴发最频繁的地区——印度洋岛国马达加斯加开始说起。

1995年 马达加斯加

1995年3月，马达加斯加发生了第一例致命鼠疫疫情。在接下来的4年中，每年的疫情暴发导致1702例鼠疫。

所有患者均报告高烧，颈部、腋窝或腹股沟区域淋巴结肿大。共有507名患者入院。其中40人（7.9％）死亡。

马达加斯加港口城市马哈赞加的医院的状况很差。如果不是因为患者在住院之前必须等待两天或更长时间，大部分治疗失败案例本可以避免。此外，对于一些重症病例，发病日期似乎值得怀疑。显然，家庭经常不愿承认自己在家中对病人进行治疗时疏忽大意，或者他们在将病人送往医院之前就采取了传统的治疗方法。

用于治疗该疾病的抗生素（马达加斯加推荐使用链霉素治疗）完全敏感。但是，在1995年鉴定出一种耐氯霉素的分离株和一种耐氨苄青霉素的分离株，人们怀疑马达加斯加高地地区已经出现了耐药的情况。

根据患者在马达加斯加马哈赞加居住地的确诊病例的发生率

该图显示了按地区划分的病例地理分布。该疾病的发病率因地区而异：大多数患者（82.9％）生活在1区，其中包括该镇人口最稠密的地区。城市的西南部分（2区）包括港口和古老的殖民小镇。马哈赞加植被较多和人口较少的郊区3和4的发生率中等。疾病流行边界距离城镇的延伸范围不超过10至15公里。

一项地理医学调查得出的结论是，整个马哈赞市都存在三种不同类型的结构。区域2几乎可以与欧洲城市相提并论，其街道宽阔，有完善的下水道网络，公寓和商业用房都位于二楼以上和低人口密度；地区3和地区4是半农村郊区，人口密度低。相比之下，疫情暴发的中心地区1人口众多，贫困人口众多。该地区还包括两个最大的市场，这两个市场产生的垃圾量最大。没有物理障碍将区域1与区域2隔开，但是社会经济条件限制了人群之间的接触。

在疾病发作前的15天对大鼠死亡进行了分析。56.9％的人在室内或房屋附近发现了死老鼠，而43.1％的人在周围没有发现死老鼠。在注意到死老鼠的人中，有57.6％的人在其家中发现了死老鼠。

1.什么病原体引起鼠疫？

2.病原体的天然宿主是什么？

3.该疾病如何传播给人类？

4.为什么暴发主要集中在区域1而不是其他区域？

5.您将如何阻止这次暴发并阻止将来暴发呢（考虑到您可利用的资源非常有限）？

虽然马达加斯加政府采取了很多措施来预防鼠疫暴发，但鼠疫始终没有离开马达加斯加，并且在2014年和2017年再次出现了暴发，并且无论是感染人数还是死亡人数一次比一次多。

暴发始于2017年8月，当时一名31岁男子死于肺炎，他当时正乘坐拥挤的小巴前往中部高原的首都Antananarivo。暴发迅速扩大，以肺炎形式在人与人之间传播，占病例的60％以上。2017年，科学家在马达加斯加发现了三株新的鼠疫耶尔森氏菌。此外，发现一株鼠疫耶尔森菌对抗生素具有抗药性。由于鼠疫从农村转移到城市地区，传播到其他国家的风险增加。城市是航运和娱乐的主要交通枢纽，极有可能将鼠疫传播到附近国家。

疫情最初于9月11日得到地方当局的确认，并得到马达加斯加巴斯德研究所的确认。当局称暴发是“令人担忧的”，因为每天的病例数正在迅速增长，而且许多病例发生在城市中人与人之间接触机会更多的地方。据报首都发生恐慌，主要医院人满为患。

到10月中旬，这次疫情造成的死亡人数超过了2014年的疫情。大多数病例为肺炎形式。而在以往由啮齿类动物叮咬传播的形式在马达加斯加的年度暴发中更为常见。政府宣布，他们已经“暂时暂停了公众的集会，在这些地方，即使不是不可能的话，也很难追踪参与者（体育场，体育馆等）”。

到11月8日，死亡人数上升到165，感染总数超过2000，但是传播速度有所放缓，引起人们对疫情开始得到控制的希望。人们继续担心鼠疫仍可能蔓延到邻国，或变异为可能更难以治疗的形式。

到11月15日，已有171人死亡，2 119例鼠疫病例，但是自10月28日以来，没有新的感染报告。

尽管世界卫生组织表示再次发生的可能性很小。马达加斯加总理Olivier Mahafaly Solonandrasana于2017年11月23日宣布了这场危机。

下面我们来了解一下导致鼠疫的病原体是如何被发现的？

鼠疫已经折磨人类数千年了。可追溯到2800至5000年前，鼠疫耶尔森菌的DNA已在亚洲和欧洲的人类牙齿中检测到。在人类历史上已记录了三场主要的鼠疫大流行：第一次是六世纪的“查士丁尼鼠疫”，十四世纪的“黑死病”，它杀死了三分之一的欧洲人口，大约为 1千7百万至2千8百万人。

十五世纪木刻版画：
一名外科医生用刺血针切开鼠疫患者的腋下淋巴结

自从十四世纪的“黑死病”流行后，鼠疫的杀害力广为人知。鼠疫于十七及十八世纪在伦敦与马赛市暴发后，其临床特征及高死亡率更被准确描述。虽然此病跟拥挤居住条件及恶劣卫生环境极有关连，但人们仍未能确定导致鼠疫的真正原因。

中世纪鼠疫流行时的医生装束：铁嘴载着香草，以净化空气

第三次大流行始于1855年的中国云南省。19世纪90年代，席卷南中国的鼠疫蔓延至香港。1894年春，广州市方面报导了十万人死于鼠疫。此疾病一般是通过海港传入，人们恐惧往来频繁的船只会再次引起世界性蔓延。1894年5月，建满中式楼房的太平山地区饱受此瘟疫蹂躏。香港首宗病案是在5月8日由刚从广州返香港的国家医院署理院长詹姆斯娄逊医生发现。接着，他于当时由华人社会人士主办的“东华医院”诊断了二十多宗同类病案。

太平山地区的拥挤情况

香港本地卫生局为控制鼠疫暴发而采取预防措施。这包括逐家逐户搜寻病患者为受影响的房屋进行消毒、快速处理尸体以及设置医护专船“海之家”(Hygeia)把病人隔离。

“海之家” Hygeia

因为当时对西方医药仍深存恐惧，此等措施不为华人社会接受。为免被发现，鼠疫病患者经常被迫迁移。根据报道，死者竟被支撑在桌上以矇骗强行进入的搜索者。“文武庙”执委派发传单，内有医治鼠疫的中医药方，而病人亦拒绝由“东华医院”迁往“海之家”。四处更谣传鼠疫病患者将被载往欧洲制成药粉，作为皇室用药。

史路比郡轻步兵团志愿兵寻找鼠疫个案及替受感染的民房消毒

激烈的暴民包围“东华医院”，医治鼠疫病人的西医亦须配备手枪。“卫生局”与当时极具势力的“东华医院”执委发生冲突，并谴责执委们利用此危机来达到他们的政治目的。港督一时下令把炮艇“特威德”(Tweed)停泊在东华及太平山之对面为防止发生更大的暴乱，取消了把华籍病人迁往“海之家”的措施，病人改而被送往充作临时医院的坚尼地城“玻璃厂”。此外，又将坚尼地城警察局改为“坚尼地城医院”。

坚尼地城玻璃厂被改为临时医院

其时，很多人已决定移徙至广州居住，这不独是为了逃离彼等认为难以接受的对付鼠疫措施，同时亦可确定他们死后能按仪式安葬于中国国土，而非用石灰草率埋于沟中。

外间对于香港暴发鼠疫的反应是派科学家来港，利用此特别机会协助寻找病因。十九世纪末，正值微生物学的“黄金时期”，细菌论，即某些疾病是由于某种细菌入侵而引起的，已广被接受。此成果主要来自欧洲两大微生物学院院长-法国科学家路易巴斯德(Louis Pasteur)与德国的科赫(Robert Koch)所确立的。不同种类的细菌已被确定可引致淋病、伤寒、肺结核和肺炎。

香港当时路上就有随时倒地不起的鼠疫患者

虽然鼠疫这传染病在中国已流行多年，但西方科学家不能对此疾病作出研究，主要是由于华人害怕西方医药，更怕尸体解剖。其时鼠疫在港广泛肆虐，而剖尸检验亦已合法化，正好给西医师们提供了机会去印证鼠疫是否也是由细菌引起。

六月十二日，日本科学家北里柴三郎(Shibasaburo Kitasato)他的团员抵达香港。北里是科赫著名的合作伙伴，其时他已在微生物学上作出重要发现：在一八八七年，北里把破伤风杆菌分离并成功制造了疫苗。由于得到英国执政者的协助，北里与及他的工作小组在当时是少数兼有实验室及解剖设备的坚尼地城医院开始工作。数天内北里开始解剖尸体，并发现了他认为是引致腺鼠疫的细菌，虽然他仍未确实此细菌的类别。

北里在他装备精良的实验室中工作

出生于瑞士的法籍医生阿历山大耶尔森于六月十五日扺达香港。耶尔森曾受训于路易巴斯德(Louis Pasteur)门下，在白喉研究方面有重要成果，并在24岁那年分离到此病菌的毒素。耶尔森毅然放弃了在巴黎一份极有前途的工作而周游列国。在往后的三年，他居住在法属的中南半岛(即越南)，首先任船医工作，其后在地图上亦未有记号的陆地方进行探索。

亚历山大 耶尔森

当鼠疫在香港暴发时，他受法国政府委派来调查。可是耶尔森并没有相应得到本港官方的欢迎。起初，耶尔森被阻与鼠疫感染死亡者的尸体接触。但在一位意大利传教士(当时正充任他的翻译与向导)的协助下，耶尔森贿赂了一些负责弃置鼠疫感染者尸体的英国水手。他迅速解剖了一腺鼠疫死亡患者的淋巴结。当用显微镜观察时，看见了引致此疾病的细菌后，耶尔森描述了鼠疫病菌的特征，并进行细菌培养。

耶尔森不甘自已须在走廊间工作，而北里却有自己的实验室，于是托人在坚尼地城雅丽氏纪念医院邻近匆匆盖了一间席棚。

耶尔森站在他在艾莉丝医院附近建造的临时实验室前

许多年来关于谁应获得发现鼠疫杆菌这项荣誉继续被人们所争论。虽然北里的发现比耶尔森早数天，并率先在医学论著中刊登，但他的描述欠缺了他惯有的精确。耶尔森的准确描述及培养的鼠疫杆菌终被承认，而杆菌亦被命名为“鼠疫耶尔森菌”。

接着而来必须面对的问题是细菌从何而来。耶尔森及其他研究者留意到在香港的疫区，无论街头巷尾总有一大群死鼠，毫无困难他们就证实那些死鼠亦是受杆菌所感染。三年后当印度暴发鼠疫时，同样受训于巴斯德门下的保罗路易西门证实了鼠疫是透过跳蚤由老鼠传播给人。

当耶尔森返回巴黎作短暂停留，并利用在港找到的杆菌制成对抗鼠疫的血清。当较小规模的鼠疫在1896年暴发，耶尔森重回香港。6月26日，他首次成功地医治患上鼠疫的一位神学院中国学生。耶尔森继而在中南半岛芽庄(Nha Trang)(越南)的巴斯德研究所成立了血清制造中心，成为一代传奇人物。

耶尔森菌属包括11种，其中3种是重要的人类病原体：鼠疫耶尔森菌，小肠结肠炎耶尔森菌和假结核耶尔森菌。其中鼠疫是由鼠疫耶尔森菌引起。鼠疫耶尔森菌是革兰阴性球杆菌，表现出吉姆萨，赖氏或韦氏染色的双极染色。

淋巴结涂片可见大量革兰阴性球杆菌

它在包括血琼脂和麦康凯琼脂在内的大多数培养基上需氧生长。遗传学研究表明，鼠疫耶尔森菌是在人类鼠疫的首次大流行之前不久，由肠道病原体假结核耶尔森菌演变而来。通过获取两个独特的质粒，以及灭活哺乳动物肠道中存活所必需的基因，使得从肠道传播到跳蚤传播的病原体成为可能。

鼠疫主要是啮齿动物，野生和家畜的人畜共患感染，并通过跳蚤传播。人类被认为是无助于自然疾病周期的偶然宿主。在自然界中，鼠疫通过部分抵抗力的啮齿动物（动物宿主或维持宿主）之间的跳蚤传播而得以维持。感染可能会间歇性地传播给易感动物，这些动物起着流行病或放大宿主的作用。在这种情况下，这些易感宿主可能会在流行中大量死亡。

鼠疫的传播媒介—跳蚤

鼠疫的地区包括北美（主要是美国西南部和太平洋沿海地区），前苏联以及非洲，亚洲和南美的疫源地。

从2000年到2009年，全球16个国家报告了21,725例鼠疫病例，死亡1612人（死亡率为7.4％）。在2010年至2015年间，世界卫生组织（WHO）再次报告了3248例鼠疫病例，其中584例死亡。因为在世界上许多地方普遍存在鼠疫或暴发疫情的地区，诊断设施和监测系统不足等原因，发病率数据可能被低估了。

WHO报道2010-2015年鼠疫流行的国家

人类通过叮咬啮齿动物的跳蚤，被感染的家猫咬伤或抓伤，直接处理被感染的动物组织，吸入被感染动物的呼吸道分泌物，吸入被感染人类的雾化飞沫，食用受污染的食物或通过实验室暴露来感染鼠疫。其中，跳蚤叮咬和与感染动物接触，这两者是鼠疫向人类传播的最常见途径。在大约14％的病例中，感染源未知。

人类感染后，入侵的病原体通过淋巴管被带到区域淋巴结，在那里它们引发强烈的炎症反应，从而产生腹股沟炎。在感染的早期阶段，巨噬细胞内的存活和复制可能是最重要的。耶尔森菌外蛋白J促进了传播，该蛋白杀死巨噬细胞并允许细菌扩散到淋巴结附近的细胞，然后进入全身循环。播散后，含有胞外鼠疫耶尔森菌的坏死灶形成并逐渐增大。局部免疫细胞功能的损害促进了这种进行性的细胞外进程。

菌血症很常见，并可能导致各个器官的败血症，肺炎和出血性病变。在没有治疗的情况下，鼠疫败血症和内毒素血症会导致促炎介质的释放。由此产生的全身性炎症反应综合征可能导致弥散性血管内凝血、出血、器官衰竭和休克。受影响的组织包括炎症反应的微血管，被血纤蛋白栓塞，导致坏死和出血。紫癜性皮肤病变出现在四肢和躯干。它们开始于红斑，随后变为深紫色，幸存的患者最终会脱落。坏疽可发生在手指，脚趾，耳朵和鼻尖。

手指末端坏死和出血，坏疽

感染后潜伏期为2至6天。与鼠疫有关的主要临床症状有三种：腺鼠疫，败血症鼠疫和肺炎鼠疫。腺鼠疫占病例的80％至95％；败血症鼠疫占病例的10％至20％。肺鼠疫通常是罕见的。总体而言，未经治疗的鼠疫的估计死亡率为60％至100％，而经治疗的鼠疫死亡率不到15％。

腺鼠疫是鼠疫的最常见形式。它占病例的80％至95％。腺鼠疫的临床特征是突然发烧，发冷，虚弱和头痛，然后在淋巴结引流区域剧烈疼痛和肿胀，这可能先于淋巴结病。局部疼痛明显但缺乏波动感。它们通常与上皮的红斑和水肿有关。腹股沟区域最常出现；腋窝或颈部也可能被累及。

在不进行治疗的情况下，大约50％的未治疗病例会在最初的淋巴结肿胀之后发生播散性感染（败血症），这会导致并发症，例如肺炎（继发性肺炎鼠疫）和脑膜炎。细菌血症患者可能会出现败血性休克的体征。

在未患前腹股沟炎的情况下发生的败血症鼠疫占病例的10％至20％。如果不存在特征性的临床线索，例如腹股沟炎，鼠疫的败血病形式可能尤其难以及时诊断。败血性鼠疫患者发烧且病重，但可能没有局部体征或症状。可能会出现胃肠道症状，包括恶心，呕吐，腹泻和腹痛。在疾病的后期发展为低血压，弥散性血管内凝血和多器官衰竭。

肺鼠疫可以是原发性或继发性。吸入呼吸道分泌物或来自感染者的雾化飞沫可获取原发性肺鼠疫动物或人类，或通过实验室暴露。继发性肺炎鼠疫更常见，是通过腹股沟或其他来源的细菌的血源性播散而引起的。

原发性肺鼠疫的潜伏期很短，从几小时到几天不等。受影响的患者通常会出现呼吸困难，高烧，胸膜炎，胸膜炎和咳嗽的突然发作，并伴有特征性的带血痰。除非在发病的第一天就开始使用适当的抗菌药物，否则肺鼠疫会迅速致死。

约有10％的腺鼠疫患者会发生继发性肺炎鼠疫，这通常是由于延缓了对腺鼠疫感染的治疗所致。表现如上文针对原发性肺鼠疫的描述。

目前认为鼠疫只会通过飞沫传播而不是气溶胶传播在对马达加斯加暴发的一项研究中，154位接触者中有8％感染了鼠疫耶尔森菌。但是，在一项关于乌干达暴发鼠疫的案例研究中，仅在非常密切的接触者（看护者）以及患者生命的最后几天才观察到传播。病人的治疗和接触的预防阻止了上文提到的马达加斯加的暴发。通过雾化传播的能力使鼠疫耶尔森菌成为潜在的生物恐怖病原体。 

脑膜炎可与三种形式的鼠疫一起发生，或可能是“原发性”脑膜感染，可能是中枢神经系统隐匿性细菌播种的结果。症状往往与其他细菌性脑膜炎相似。脑脊液检查通常显示葡萄糖浓度低，蛋白浓度增加和中性粒细胞增多。经口摄入鼠疫耶尔森菌后，鼠疫的其他表现还包括咽炎和扁桃体炎，并伴有颈前淋巴结炎。

白细胞计数> 20*10^9/L和血小板减少症的组合是识别流行地区鼠疫的有用诊断线索。

肺鼠疫的放射学表现还不足以诊断出来。胸部X线摄片可显示支气管肺炎、实变、空洞或胸腔积液。与其他更常见的细菌性肺炎不同，鼠疫性肺炎患者有时会出现肺门或纵隔淋巴结肿大，这一发现可能为这种不常见病原体的存在提供了线索。

痰最初可能是透明的，但更典型的是脓性或出血性的，当革兰染色完成后，痰通常含有革兰阴性菌。

• 已知与死亡的啮齿动物接触或居住或前往鼠疫流行地区的人发烧。

• 发烧，低血压和无法解释的局部淋巴结炎的存在。

• 肺炎伴咯血和痰革兰染色涂片可见革兰阴性球杆菌

在普通实验室培养基上，耶尔森菌生长良好。应将任何怀疑鼠疫的标本告知微生物学人员，以便他们可以采取适当的预防措施，以防止实验室感染。根据临床表现的形式，血培养可能在27％至96％的患者中呈阳性。鼠疫耶尔森菌也可以从痰液，脑脊液或从腹股沟抽吸的脓液中培养。

用Wright-Giemsa染色检查外周血标本可显示多达40％的病例为棒状病原体。腹股沟吸出物的显微镜评估也可能发现这种细菌。Wayson的涂片可能显示出典型的双极性，形状类似于“闭合的安全别针”。革兰染色显示小的革兰阴性球杆菌。

鼠疫耶尔森菌的镜下染色形态（痰涂片和培养物）

直接荧光抗体检测也可用于诊断。鼠疫耶尔森氏菌还可以通过聚合酶链反应（PCR）或抗原捕获酶联免疫吸附法进行鉴定。

鼠疫耶尔森菌的直接荧光抗体测定

自动化的细菌识别系统在鉴定标本培养物中的鼠疫耶尔森氏菌时可能不够准确，如误分类为黄假单胞菌，沃氏不动杆菌和假结核耶尔森氏菌的均有过报道。因此，在症状与鼠疫相符合或双极性染色微生物的微生物学发现相符的患者中，如果用其他方法检测到了其他病原体，则不应低估鼠疫耶尔森氏菌的可能性。

适当及时的治疗可以显着改善患者的预后，而化学预防则可以防止扩散。如果不进行治疗，腺鼠疫的死亡率为50％至90％（如果治疗，则为10％至20％）。如果不进行治疗，肺鼠疫的死亡率为100％（如果治疗则为50％）。

链霉素是鼠疫的首选药物，链霉素具有杀菌作用，可在蛋白质合成起始过程中阻止30S起始复合物的形成。根据1940年代和1950年代的非随机研究以及1960年至1975年越南成千上万的患者治疗，链霉素被认为是鼠疫的首选药物。每天分两次服用，剂量为30 mg / kg IM（最多2 g）。由于链霉素具有耳毒性和肾毒性，因此需要仔细监测。

现在，链霉素在许多地方并不广泛或立即可用。由于大多数临床医生对庆大霉素的剂量和使用更为熟悉，因此庆大霉素已成为链霉素的可接受甚至首选的替代药物。对50例患者的回顾性分析表明，庆大霉素至少与链霉素一样有效。此外，还提供了许多体外药敏试验，使用动物模型进行的研究以及有关治疗鼠疫的功效的个例报道。庆大霉素可用于这种感染。对于孕妇和儿童，庆大霉素通常也被认为比链霉素更安全。

其他对于鼠疫有效的药物还包括四环素和多西环素，左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星，以及氯霉素和复方磺胺甲恶唑。

青霉素，头孢菌素和大环内酯类药物不是治疗鼠疫的合适药物。

鼠疫抗微生物治疗的最佳持续时间尚不确定；一般在感染的临床症状和体征消失后的7到14天以及至少几天内给予治疗。

怀疑有任何形式的鼠疫的患者应采取飞沫传播预防隔离措施，直到排除肺炎，痰培养阴性，以及至少进行了48小时的有效抗菌治疗为止。

减少接触是最好的预防措施。在已知的流行地区，处理生病或死亡的动物（包括啮齿动物尸体）应该避免。也应避免与怀疑或诊断为肺鼠疫的人密切接触。其他预防措施包括灭鼠，跳蚤控制和使用驱虫剂。

前往鼠疫流行地区或流行病持续地区的国际旅行者感染的风险通常较低，但他们应采取相同的预防措施以减少潜在的接触。

对于未受保护的面对面接触（即在一到两米之内）的患有已知或疑似肺鼠疫且未接受至少48小时有效抗菌治疗的患者的个体，应进行暴露后预防。对成年人的预防包括多西环素（每天100毫克，口服两次，持续7天）。

最后我们小结一下，鼠疫从本质来讲是一种人兽共患的传染病，人本身并不是其自然宿主。只有当人类被感染鼠疫的跳蚤叮咬后才可能出现腺鼠疫。而原发性肺鼠疫则是由于直接吸入了细菌的飞沫造成的。

虽然鼠疫如果不治疗有非常高的死亡率，并且曾经在世界范围内出现过三次大流行，但是在细菌学发展起来后，人们认识了造成鼠疫的罪魁祸首，而在抗生素时代来临后就再也没有造成过全世界的流行。因此，鼠疫虽然“贵为”甲类传染病，但其实只是一个传染病界的过气明星，只要社会稳定，很难在现代社会中折腾出什么风浪来。

希望本文能够对大众正确了解鼠疫起到积极作用。今天请您花一些时间思考一下，传染病防治法为什么依旧把鼠疫和霍乱列为甲类传染病？欢迎您在留言区留言，和大家一起交流。如果您觉得本讲对您有帮助也请您在朋友圈分享给您的朋友，大家一起学习传染病知识。