喜讯|赵永娟与Goran教授合作团队利用纳米抗体解析SARM1的激活机制在Nature Communications发表文章

近日，香港中文大学（深圳）医学院赵永娟教授、Goran, STJEPANOVIC教授与南方科技大学张宏民教授在知名学术期刊Nature Communications上共同发表题为“靶向NMN活化SARM1的一个构象特异纳米抗体”文章。为诊断、理解和治疗神经轴突变性的相关疾病提供了更多参考，医学院黎婉华博士为共同第一作者。

轴突变性 (axon degeneration) 是许多神经退行性疾病的早期症状，包括阿尔兹海默症和帕金森综合症等中枢神经退化疾病，以及诸如化疗和糖尿病引起的外周神经退化等；而SARM1是轴突变性过程的关键酶，因此被初步认定为上述疾病的有效药物靶点。

SARM1作为一个多结构域的信号酶，受到细胞内核苷代谢物的严格调控，香港中文大学（深圳）赵永娟团队在2019年证明了NAD（注：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是细胞代谢的重要辅酶）的合成前体NMN（注：烟酰胺单核苷酸），可以激活SARM1，使其具有切割NAD的活性[1]。2021年该团队筛选到降压药尼索地平的代谢物dHNN，发现其可以有效抑制SARM1活性，并借此解析了SARM1的抑制态结构[2]。然而由于激活后的SARM1具有局部柔性无法通过常规技术解析其激活态的结构。

该团队应用冷冻电镜技术解析了C6和激活SARM1的复合物结构。与抑制态SARM1呈现的相对紧致的扁盘型结构（配色：蓝黄米；八聚体；首先由北京大学张哲/杨竞团队解析[4]）不同，本研究呈现的结构（配色：绿黄紫；八聚体）似一朵盛开的莲花，抗体C6（银色）结合在打开后的绿色ARM结构域和黄色SAM结构域之间，起到了固定作用，从而使研究者得以在电镜下观察到该“中间体结构”。之所以称之为中间体结构，是因为该结构中的酶促结构域TIR（紫色）未形成酶活必需的同源二聚体。而形成该结构的原因，可能是极低温条件使TIR无法完全脱离ARM结构域，也可能是释放的TIR结构域无法被观测。

为了更好地解析溶液中SARM1的活化机制，该团队又利用氢氘交换和化学交联质谱技术，对溶液中的分子活化动力学和构象进行了表征，从而提出了上图所示的三态模型，该模型中显示的活性TIR二聚体作用面，与近期发表的利用抑制剂固定的TIR多聚体中展示的活性口袋区[5]相互印证。

综上所述，本研究不仅为轴突变性领域创制了一项宝贵工具（特异性针对活化SARM1的纳米抗体），同时还揭示了SARM1激活过程中ARM结构域的形变和ARM/TIR同时外展的新机制，为诊断、理解和治疗神经轴突变性的相关疾病提供了更多参考。

北京大学深圳研究生院博士生侯运楠、南方科技大学研究助理蔡炀和香港中文大学（深圳）博士后黎婉华为该文章的共同第一作者，香港中文大学（深圳）助理教授赵永娟和Goran Stjepanovic以及南方科技大学副教授张宏民为共同通讯作者，该研究得到了包括国家自然科学基金、科技部、深圳市科创委等多个基金资助。