【文献解读】中科院化学所/瑞士联邦理工学院合作Angew.：木质素转化同时生成甲酯和CO过程

木质素是一种丰富的可再生碳资源，可以转化为液体化学品和燃料。尽管已经取得了相当大的进展，但仍需要开发将木质素转化为增值化学品的新型高效方法，以提高化学和制药行业的可持续性、多样性和经济可行性。木质素主要由甲氧基和丙苯(C9)单元构成，但与C9单元向增值化学品的常见转化相比，甲氧基的利用还不足。利用木质素甲氧基的几种策略已被报道过。这些策略包括在高温(>450 K)压力(>10 bar)下对木质素进行金属催化加氢脱氧以生成CH3OH。贵金属催化甲氧基与CO或CO2偶联得到小分子，例如乙酸或乙醇。木质素中的甲氧基也被用于胺的N-甲基化，使用化学计量的LiI作为牺牲试剂。但现有的路线中仅使用了甲氧基，大部分木质素仍未使用。因此，使木质素(木质素中的甲氧基以及其他碳)完全增值的策略将是有利的。

酯类在大宗化学品和商品化学品的合成中具有广泛的应用。特别是，甲酯表现出独特的生物学特性并广泛存在于药物中。成熟的酯化过程往往涉及不可再生的有毒试剂。因此，从环境和工业角度来看，使用可再生碳资源(例如木质素)生产酯是非常可取的，因为它们是可持续且廉价的。然而，如果整个木质素结构可以在温和条件下稳定化，那将是非常有利的。

使用2D短程13C-1H相关(HSQC)NMR光谱研究该反应(Fig.1b)。木质素的特征共振，包括甲氧基、烷基区域和芳族区域在反应前很明显(黑色轮廓)。反应后(绿色轮廓)，天然木质素的所有特征共振基本不再存在，表明木质素几乎完全分解。新信号可能归属于对苯基苯甲酸甲酯。4小时后，木质素中甲氧基逐渐消耗和和对苯基苯甲酸甲酯的形成。使用GC和GC-MS对气态产物进行分析(Fig.1c,d)，CO的产率为70%(440 mg/g 山毛榉木质素)。

木质素的化学成分和结构取决于植物的类型和提取方法。裸子植物和被子植物的松柏基和芥子基单元组成不同，直接决定了木质素中甲氧基的数量。因此，使用了另一种硬木木质素(即白杨)，其成分和结构与山毛榉木质素相似(Fig.1e)。对-苯基苯甲酸1a 用杨木木质素成功甲基化，得到相应的酯产物1b 和CO的产量与山毛榉木质素相似(即98%和73%；460 mg/g 杨树木质素)。松木是裸子植物的代表，主要含有松柏单元。尽管如此，松木木质素也分别以93%和75%(471 mg/g 松木木质素)的产率生成1 b和CO。因此，不同种类的木质素可以完全分解并升级为甲酯作为唯一的液体产物，CO作为主要的气相产物。与木质素的许多氧化反应相比，反应后未观察到固体残渣，表明木质素底物完全转化。

Fig.1 Characterization of the products generated from the controlled catalytic degradation of lignin in the presence of p-phenylbenzoic acid. a) Reaction scheme. b) Selected regions of the HSQC NMR spectra of the reaction mixture before (black contour, 0 h), during (4 h) and after reaction (10 h) and liquid reaction mixture (green contour). The insert shows HSQC NMR spectra of the methoxy groups as a function of time. c) CO detected by GC. Control experiment without lignin. d) Mass spectrum of the gas confirming the formation of CO. e) Table giving the product

yields obtained with other types of lignin. Reaction conditions: p-phenylbenzoic acid (0.2 mmol), lignin (1.5 equiv based on content of methoxy groups), nano CuO (0.06 mmol), Ophen L4 (0.02 mmol), K2CO3 (0.4 mmol), I2 (0.12 mmol), DMSO (2 mL), air balloon (1 atm), 140 °C, 10 h. Liquid and gas products were quantified by GC.

受到木质素作为选择性甲基化试剂将1 a转化为1 b的成功应用的鼓舞，该反应扩展到其他羧酸(Table 2)。最初，研究了其他芳基酸的底物范围，用多种取代苯甲酸进行甲基化，以非常高的产率产生相应的酯产物(产率90-99%，2b-4b)。然而，邻茴香酸(5 a)转化为酯产物(5 b)收率仅为71%。高度的官能团耐受性允许药物中存在的特殊支架被甲基化，例如吲哚取代的(6a)、对氰基苯氧基取代的(7a)和多卤代苯甲酸(8a)，以提供预期的高产率的酯类(产率85–98%)。对苯二甲酸(9a)也在反应条件下有效地反应以高产率(产率83％)得到对苯二甲酸二甲酯。各种杂环芳族化合物，包括呋喃(10a)、苯并噻吩(11a)和吲哚衍生物(12 a)在反应中进行了评估，并以优异的产率(产率96-98%)生成了预期的甲酯产物。

接下来，评估了一系列烷基羧酸，其中一些具有重要的生物学功能。简单的烷基羧酸(13 a)和具有各种芳香族官能团的羧酸甲基化，包括苄基(14 a)、苯氧基(15 a)、萘甲酰基(16 a)和吲哚(17 a)在反应条件下顺利进行(产率73-99%)。木质素作为甲基化试剂的应用随后被应用于更具挑战性的天然产物和药物化合物。具有烷基或芳基醚键的药物(genfibrozil，18a；haloxyfop，19 a)耐受反应条件，以高达85%的分离产率提供相应的酯。天然刚性羧酸(联苯酸酯酸，20a) 以72% 的分离产率提供相应的酯。亚麻酸(21a )和茉莉酸(22a)是天然的含烯基化合物，反应生成酯产物，产率分别为52%和33%。较低的产率可能归因于烯基对氧化条件的敏感性。改性酰胺和胺衍生物(即雷米普利23a、消炎痛24a)和氨基甲酸(25a )以良好的产率(61-70%)有效地转化为相应的酯产物。此外，雷米普利(23a) 是一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，用于治疗包括心力衰竭和高血压在内的多种疾病，成功地进行了2g规模的反应，以66%的收率提供了所需的产品。Encorafenib (26 b)是一种用于治疗某些黑色素瘤的BRAF抑制剂，含有一个甲酯单元。从相应的羧酸前体中，encorafenib以48%的产率分离。总体而言，基于木质素的甲基化反应的广泛范围，特别是当应用于复杂的有机结构时，意味着该路线可用于可持续的药物合成。

在甲基化反应中，木质素分解成气态产物。收集到的气流中含有O2、N2、CO和CO2。未经净化的气流可直接用于炔、硼酸和二醇底物的羰基化，以及硼酸的羰基化均偶联(图S10)，进一步提高木质素碳原子的价值。

最初使用两种类型的β-O-4木质素模型化合物来探索反应机理，一种含有酚羟基(1c) ，另一种含有甲氧基(2c)。两种模型化合物都是有效的甲基化试剂(Fig.2a)。模型化合物1c以95%的收率提供对苯甲酸甲酯1b作为唯一的液体产物，以69%的收率提供CO，这意味着1c中的两个苯环在反应过程中都会分解。当甲氧基位于对位(2c)时，会生成两个甲基酯，即藜芦酸甲酯(3b-33%)和1b(52%)被检测为液体产物。先前关于在有氧条件下使用Cu基催化剂活化C-C键的报道表明对甲氧基取代的β-O-4木质素模型化合物(2c )可被视为包含两种不同的芳族片段(苄基乙醇和苯酚)，在Cα-Cβ键断裂后，得到藜芦酸和取代的愈创木酚作为氧化产物。烷基侧链的碳原子进一步反应生成CO。据推测，取代的愈创木酚是甲基化试剂。两种羧酸(2c中Cα-Cβ键断裂产生的藜芦酸和底物1a)捕获取代的愈创木酚的甲氧基，与愈创木酚生成两种甲酯(1b和3b)然后分解形成额外的CO。进一步证实了2c的断裂和分子内酯化，因为甲酯产物是由不含酚羟基的β-O-4木质素模型化合物产生的(类似于2c)在没有1 a的情况下。

当羟基位于对位(1c )时，苄基乙醇片段也被认为是愈创木酚衍生物，用作甲基化试剂和产生额外的CO。木质素在结构中含有1c单元并转化为甲氧基苯酚通过Cα-Cβ键活化的衍生物，这对应于甲基化试剂。各种类型的甲氧基苯酚衍生物在标准反应条件下与1a反应(Fig.2b)。未受保护(3c–6c)和受保护(7c –8c)苯酚衍生物与1a平稳 反应，以高收率得到1b和CO， 证实木质素分解产生的高活性苯酚衍生物是反应中的关键中间体。

甲氧基取代苯酚的过度氧化已被证明会导致芳环断裂以产生CO，其中甲氧基形成甲酸甲酯中间体。三种代表性的酯类(即碳酸二甲酯、甲酸甲酯和苯甲酸甲酯(被用作模型甲基化试剂，以进一步探索机理(Fig.2c)。所有三种甲酯与1a 反应得到1b 高产率72-99%。进行了详细的对照实验以验证标准反应条件下的反应途径。发现碳酸二甲酯充当甲基化试剂并且不需要催化剂和其他试剂。对于甲酸甲酯和苯甲酸甲酯，Cu基催化剂、碱、I2和O2都是高效反应必不可少的。总之，这些结果表明羧酸与甲酸甲酯或苯甲酸甲酯以及木质素的甲基化可能具有相似的机制，涉及CH3-O键活化。对于相对稳定的苯甲酸甲酯，CH3-O的活化除了涉及甲酸甲酯分解的甲基化途径外，不易通过分解获得。然而，苯甲酸甲酯中的CH3-O键可以通过氧化加成到Cu基催化剂上来激活。

为了确认反应机理，进行了同位素标记实验以探测酚的断裂(Fig.2d)。使用具有氘代甲氧基的愈创木酚，苯甲酸甲酯(8 b)中的甲基被氘化(>99 %)，证实甲基的来源来自愈创木酚的甲氧基，这可以推断为丰富的甲氧基木质素。出乎意料的是，18O2标记的愈创木酚被转移到未标记的酯产品中。因此，8b中的氧原子来源于底物或O2 ，进一步排除甲酸甲酯中间体经历由甲醇中间体介导的分解途径。使用18O2作为氧化剂得到18O2标记和未标记产物的混合物，表明发生了与底物和/或中间体的氧交换。在与ca反应的中点研究未反应酸的同位素丰度，50%的氧原子用18O2标记。因此，O2和底物之间的氧交换在与甲基化试剂反应之前发生并且不是源自甲基化试剂。铜催化剂促进了O2和羧酸之间的氧交换。为了确认CO的来源，反应中使用了13C标记的苯酚，并通过GC-EI-MS鉴定了13CO。含13CO的气体混合物也通过二醇底物和13C-标记的碳酸盐i的羰基化来升级。这进一步表明CO的碳原子来源于苯酚的苯基碳。由于木质素单体包含C9单元，因此将丙烷-1,3-二醇(l)和1-苯基丙烷-1,3-二醇(m)作为模型底物引入标准反应并显示以高产率提供CO(产率80-82%)。这些结果表明，木质素的苯基和烷基碳都可以转化为CO。

基于这些研究和相关文献，提出一个初步的机制(Fig.2e)。第一步涉及裂解丙基键，通过有序的C-C和C-O键活化和官能化级联将木质素1解聚成甲氧基苯酚单体3。然后将丙基侧链的碳原子转化为CO。由此产生的苯酚单体经过进一步的氧化分解，通过苯醌中间体4形成额外的CO和甲酯中间体5。所形成的甲酯中间体被羧酸底物捕获，生成甲酯产物6。

Fig.2 Mechanistic studies. a) Use of β–O–4 lignin model compounds as methylation reagents, 2 equiv. were used. b) Using phenol derivatives as methylation reagents, 1 equiv was used. Yields of the ester product 1b and CO (in brackets) are given. c) Using esters as methylation reagents instead of lignin, 3 equiv were used. Methyl formate and dimethyl carbonate are volatile so the reaction was conducted in an autoclave charged with air (1 MPa). The yields of 1b shown in the table (insert) demonstrate the role of the additives. d) Isotope-labeling experiments were carried

out using deuterated guaiacol (1), 18O2 instead of O2 (2), and 13C-labeled phenol (3). EI-MS of 13C-labeled products. Abundance (%) of isotope is listed in the table (insert). e) Proposed reaction pathway. Standard reaction conditions: carboxylic acid (0.2 mmol), methylation reagent (1–3 equiv), nano CuO (0.06 mmol), Ophen L4 (0.02 mmol), K2CO3 (0.4 mmol), I2 (0.12 mmol), DMSO (2 mL), 140 °C, 10 h, air balloon (1 atm). Yield of ester is based on acid substrate and yield of CO is based on all carbons (alkyl and aromatic carbons) of compounds 3c–8c, except the methoxy groups.

开发了一种有效的催化体系，使木质素中的甲氧基能够甲基化羧酸以生成甲酯。值得注意的是，木质素中的C9单元分解产生CO，反应后没有观察到固体或液体残留物。该方法被用于甲基化不同的羧酸，包括芳基，烷基，和复杂的医药底物。所得CO无需进一步提纯，即可用于羰基化反应。详细的机理研究表明，发生了C-C和C-O键的有序氧化级联。这种木质素增值的新策略可以在许多有价值的有机化合物(包括药物)的生产中找到应用。

供稿：雷雅璇 董方雅

编辑：厉亚昭