【文献解读】格罗宁根大学ACS Central Science：三步无废物实现从木材到四氢-2-苯并氮杂环丁烷

木质素衍生的芳香单体构成了许多药物中有价值的结构部分，可作为构建生物活性分子的理想底物。在这里，本文描述了一种策略，利用可持续的催化方法和温和溶剂，将木质素解聚得到的平台化学品中存在的所有官能团整合到增值化学品胺中。直接从木材中获取氨基烷基酚衍生物和七元N-杂环化合物。这些分子显示出了良好的抗菌或抗癌活性，强调了这种模块化合成策略的优势和合成药物的发展潜力。这里提出的可持续催化途径可以为制药工业带来显著的效益，减少危险废物。所描述的策略可以从非食用生物质废物流中获得高价值产品，也显著增加了木质纤维素生物精炼厂的经济可行性。

Fig.1 Tetrahydro-2-benzazepine derivatives from petrochemicals versus renewable resources. (a) Conversion of lignin-derived platform molecules to bulk chemicals versus biologically active compounds: a comparison of low atom-economy defunctionalization strategies (established) and using all inherent functionality (this work). (b) Conventional, multistep syntheses for the construction of tetrahydro-2-benzazepines and their disadvantages (a detailed description of routes is shown in Supplementary Section 2.3). (c) Pharmaceutically relevant compounds containing a benzazepine moiety. (d) The overall strategy of this work: Sustainable construction of lignin-derived tetrahydro-2-benzazepines. From lignocellulose to seven-membered N-heterocycles in three waste-free steps. Step 1: Reductive catalytic fractionation (RCF) of lignocellulose to deliver a crude depolymerization mixture, including lignin-derived platform chemical 1G. Step 2: Highly selective Ru-catalyzed amination of the platform chemical 1G via the borrowing-hydrogen strategy, involving reactive separation of 1G from the crude RCF mixture. Step 3: Pictet−Spengler cyclization of the obtained secondary amines in deep eutectic solvents (DES) that are nontoxic and can be derived from renewables.

本文开发了一种高效且可持续的催化方法，使用绿色溶剂通过三个无废物步骤从可再生资源中合成生物活性四氢-2-苯并氮杂环丁烷。

首先着手建立所需的反应分离方案，使用对氯苯胺（4b）作为胺底物，简单模型化合物混合物由不同比例（1：1和1：3）的1G和3G组成。除1G外，不同量的3G对反应效率无不利影响，可得到5Gb胺的分离收率85%。接下来，通过在Cu20-PMO和40 bar H2上解聚松树和杨树木质纤维素来生成产品混合物并使用多种方法进行分析。实验证实，葡萄糖和包含伯和仲脂肪醇部分的典型木质素β-O-4模型在1mol %C1负载时略微影响胺化反应，而具有低β-O-4含量的木质素低聚物对该反应的结果没有影响。1G的官能化也直接在粗木质素优先解聚混合物中成功进行（Fig.2）。类似地，使用从杨木中获得的粗混合物直接催化胺化得到5Gb的57%和5Sb的45%。

使用Ru催化方法成功地实现了1G与（杂）芳族和脂肪族伯胺以及仲胺的模块化偶联（Table 2）。携带吸电子基团和供体基团的苯胺4b–4i被选择性地单烷基化以形成相应的仲胺产物5Gb–5Gi，分离产率良好至出色。有趣的是，使用含硫4h以及含有可还原官能团-NO2，−CN，−COOCH3，-COCH3和烯烃的苯胺观察到优异的官能团耐受性。在获得的产品中，含有对硝基苯胺部分的5Gj可能潜在地作为NO供体，类似于已经描述的酚类类似物。有趣的是，苯胺4o和4p分别给出了61% 5Go和81% 5Gp。以前，几种双和三羟基芳基类似物已被证明在治疗阿尔茨海默病、II 型糖尿病和帕金森病方面很有价值。此外，5Gp可以作为一种新型的可持续双酚用于合成生物基聚合物。此外，分离出5Gq、5Gr和5G的产量为良好至中等（分别为81%、53%和55%）。当以仲胺4t、4u和4v作为偶联试剂时，得到相应的叔胺5Gt、5Gu和5Gv收率良好。这些可作为合成药物活性化合物的起始材料，主要是在季铵化时。伯胺3-氨丙基愈创木酚（5Gw）被认为是可以进一步衍生化的重要靶标。尽管进行了多次尝试，但使用所研究的Ru催化偶联无法从氨中获得5Gw。因此，开发了一种新方法，该方法使用市售的Raney镍催化剂和易于处理的氨水来提供伯胺5Gw作为HCl盐，分离产率为46%。结果表明，从杨木纤维素中大量提取的1S与1G的反应性非常相似；因此，氨基烷基丁香醇顺利胺化，观察到良好的官能团耐受性(Table 3)。

为了确定化合物可能的生物学效应，评估了它们对代表性革兰氏阳性（金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性菌（大肠杆菌）的潜在抗感染活性。同时，确定了它们对人肝癌细胞系（Hep G2）的影响，作为抗癌活性的早期迹象。虽然这些化合物对大肠杆菌K12无活性，但观察到对金黄色葡萄球菌的活性有希望（Fig.3），其中最好的化合物达到40至50μM之间的MIC值。本文报道的新型木质素衍生支架的这些中等但有希望的活性将为进一步优化和开发最有希望的抗癌药物和抗感染药物抑制剂拓宽道路。一种可行的修饰策略是通过引入适当的取代基来优化和生长鉴定的片段，优选通过对所得的四氢-2-苯并氮杂卓中存在的反应性官能团进行直接催化修饰。

Fig.3 Inhibitory effects of compounds on bacterial growth (Escherichia coli K12, Staphylococcus aureus) and on the viability of HepG2 cells. Bacteria and cells were treated with 100 μM of the indicated compounds. Percent (%) inhibition values are given. Standard deviations from at least two independent experiments are indicated by error bars. *: treatment of bacteria with only 50 μM.

开发全新的、可持续的催化方法，从不可食用的可再生资源中构建制药物中间体或生物活性分子，这是迫切需要的，因为这种高价值的分子将显著提高木质纤维素生物精炼厂的整体经济可行性，同时为药品生产提供“绿色”路线。本文实现了从木质素解聚混合物中获得七元N-杂环，而不产生除水之外的任何副产物。这种催化策略独特地将木质素衍生物1G和1S的所有固有官能团整合到药学相关的化合物中。在获得的化合物中发现了具有生物活性的结构，证明了这种高度模块化方案的可行性。木质素的生物合成从芳香族氨基酸苯基丙氨酸和l -酪氨酸开始。有趣的是，自然界使用相同的氨基酸通过不同的生物合成途径产生许多药理相关的天然产物。因此，这些具有生物活性的化合物，例如l -多巴胺类，以及6元和7元N-杂环生物碱，其结构特征与生成木质素的三种基本单酚醇(对香豆醇、针叶醇和辛纳醇)相似。因此，一种旨在探索木质素衍生平台化学品的化学催化策略，该平台化学品在结构上也与单烯烃相关，作为设计合成路线的模板，不仅可以进行已知的结构，而且可以进行新结构，这对于发现和优化受自然启发和源自自然的生物活性化合物具有重要潜力。